妊娠并肺血栓栓塞症诊治的研究进展

2020-02-28王曼王宸杜君华兀威

临床肺科杂志 2020年12期

王曼王宸杜君华兀威

静脉血栓栓塞症包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)和下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),是同一疾病,不同发病阶段的不同表现。由于妊娠特殊性,妊娠发生静脉血栓栓塞症的危险性是非妊娠者5～10倍,发生率约0.6‰～2‰,死亡率约0.79‰[1-2]。PTE是其中特殊且危重静脉血栓栓塞症类型。随着社会经济发展及营养生活水平提高,妊娠并PTE发生率呈上升趋势,约0.09‰～0.7‰,病死率达20%～30%，有回顾分析发现,约20%PTE合并DVT或者DVT合并PTE,严重危及孕产妇及胎儿生命安全[3-4]。因受到社会伦理学、孕妇及家庭等多种因素影响,妊娠并PTE早期诊断及治疗有一定困难,各种检查，尤其创伤检查及抗凝治疗等限制因素多、风险性较高。现对妊娠并PTE有关研究进展进行分析总结,以此为临床提供指导价值。

妊娠生理学改变

正常情况下,妊娠后血液系统发生一系列变化,如妊娠后血容量增加,各种激素水平变化等。妊娠后因孕妇活动减少等因素,静脉系统易发生血液瘀滞、高凝和血管内皮损伤等情况,尤其凝血及纤溶系统变化明显,在妊娠后期尤为显著。妊娠早期前3个月,部分孕妇即出现静脉瘀滞,血容量随孕期增加,孕32周～34周达高峰[5]。随着妊娠进展,子宫增大压迫髂静脉和下肢静脉使静脉血液回流障碍。妊娠期生理性高凝状态有助于减少分娩时出血及失血,也增加了血栓发生风险。雌激素水平升高、凝血因子合成增加、活化蛋白C及蛋白S活性下降等均使血液呈高凝状态。分娩过程可损伤盆腔临近血管和组织,引起血管内皮受损,剖宫产术增加损伤风险。上述生理病理改变共同作用,使妊娠并PTE风险较非妊娠者明显升高。

妊娠并PTE危险因素

除妊娠生理病理学及血液系统变化外,还包括遗传性和获得性等多种危险因素相互作用,如存在易栓症、静脉血栓栓塞症病史、肥胖症、长期卧床、高龄孕产妇、黑色人种、妊娠高血压综合征等因素。易栓症破坏凝血-纤溶平衡,尤其抗磷脂综合征,抗心磷脂抗体及狼疮抗凝物使前列环素合成减少,引起血管收缩及血小板聚集,形成胎盘微小血栓。存在静脉血栓栓塞症病史,妊娠后再次发生静脉血栓栓塞症达40%[6]。随人们营养水平提高,孕妇肥胖症呈明显上升趋势,同时孕妇活动量减少,下肢静脉血液回流缓慢,高凝状态易形成。孕妇体重指数(BMI)≥25kg/m2肥胖者易发生PTE。Vernini JM等[7]对258例孕妇分为正常体重及肥胖组进行研究,结果表明PTE发生危险程度随体重增加而升高,差异有统计学意义(P<0.05)。高龄是妊娠并PTE独立危险因素之一,35岁以上孕妇血栓发生风险比非妊娠同龄人增加1.38倍,主要在产后期(95%CI,1.1～2.6)[5,8]。国外研究显示妊娠并PTE发生与种族有关,黑色人种较白色人种有高发病率。妊娠高血压综合征者微小血管痉挛,血液黏度增加。李佳瑾等[9]对100例妊娠高血压及正常妊娠者分析,纤维蛋白原水平高于对照组,随着妊娠高血压严重程度而加重且逐渐升高,下肢深静脉血栓发生率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),PTE发生率亦升高。另外,体外胚胎移植辅助生殖技术中，促排卵药物可造成内分泌系统激素水平改变,促进人绒毛膜促性腺激素及雌、孕激素水平升高,血液系统变化呈血栓前状态。各种肺动脉高压,尤其先天性心脏病等在妊娠后期,心脏前后负荷增加造成静脉回流受阻。口服避孕药物，升高纤维蛋白原及凝血因子,增强促凝功能[10]。

妊娠并PTE对孕妇及胎儿影响

妊娠期发生PTE或既往存在PTE情况下,对孕妇及胎儿危害较大。合并DVT者容易导致血栓深静脉炎、双下肢静脉瓣功能不全、下肢水肿等,影响孕妇生活质量,严重者危及生命。同时,血栓可造成胚胎及胎儿发育畸形异常,甚至胎儿窘迫、早产及死亡。Wik等[11]对208例存在DVT孕妇及347例对照组采用VEINES评分量表得出,存在DVT孕妇长期生活质量差,差异有显著性(P<0.01)。曾有血栓性疾病孕妇,尤其存在易栓症者,可出现妊娠期间一种或多种并发症,尤其妊娠高血压(95%CI,1.4～12.2;P=0.0058)、肾病综合征、子痫前期、子痫。妊娠并易栓症与胎儿关系密切,使胎盘浅着床影响胚胎发育,致复发性流产[12]。凝血或抗凝机制失衡致胎盘早剥,严重可造成宫内胎儿生长迟缓,甚至死胎[5,12]。

妊娠并PTE诊断

妊娠并PTE临床表现复杂多变,缺乏特异性。临床可以表现胸痛、气短等,以呼吸困难最常见,且呼吸困难逐渐加重可能是唯一症状,与妊娠晚期生理性呼吸困难相重叠,不易鉴别。少数出现低血压、休克等血流动力学不稳定表现。可疑PTE不伴低血压或休克者,可以选择筛选检查。血浆D-二聚体作为评估血栓常用指标,其含量随妊娠进展逐渐增加属于生理性代偿状态,在妊娠期血液系统生理改变特点上，不被作为PTE单独诊断标准,但D-二聚体不升高可作为PTE排除指标。心电图有多种改变呈动态演变,不具有特异性,少数出现典型心电图表现，如心律失常、SⅠQⅢTⅢ征,其动态变化对PTE诊断价值更大。部分动脉血气分析表现为低氧血症、低碳酸血症、肺泡-动脉血氧分压差增大。PTE栓子主要来自下肢深静脉,当孕妇下肢出现不对称性弥漫性水肿应怀疑DVT形成。下肢多普勒超声对DVT敏感性96.88%,特异性81.25%,发现静脉腔内实性回声、静脉腔不能被压瘪等征象提示下肢静脉血栓,即可开始规范抗凝治疗。部分超声操作者经验不十分成熟、深静脉血管变异等因素使下肢微小血栓易漏诊,出现假阴性,应引起临床医生重视。对高度怀疑DVT且超声检查阴性者,可多次复查超声。血流动力学不稳定者初始行床旁心脏超声,若新发现肺动脉内、心房或者心室内血栓,可直接诊断PTE,新发肺动脉高压、右室壁运动异常间接提示PTE,但不能排除其他心血管疾病以及呼吸系统疾病引起[13]。必要时,根据病情严重程度,征得孕妇、家属及医院伦理学同意且尽可能保证孕妇及胎儿安全情况下行影像学检查。肺通气/灌注扫描(ventilation/perfusion imaging, V/Q )敏感性及特异性分别为66.67%及88.00%,典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺损,并与通气显像不匹配,多种疾病可同时影响肺通气与血流状况,需结合临床判读。因V/Q对孕妇辐射剂量低,推荐妊娠、年轻女性、造影剂过敏及肾功能不全者使用[13]。V/Q不能确诊又高度怀疑PTE者行CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA),敏感性及特异性均高,分别为69.57%及96.30%[14]。CTPA诊断PTE直接征象包括肺动脉内部分或者完全充盈缺损,远端血管不显影等;间接征象包括肺野楔形密度增高影、肺动脉增宽(绝对值>29mm)、右心房及右心室扩大等,但对孕妇辐射剂量较大,是V/Q的35倍,增加孕妇乳腺癌风险,选择此项检查要慎重[14-15]。碘造影剂通过胎盘对胎儿甲状腺功能有影响,新生儿应筛查甲状腺功能减退。呼吸困难加重且无低血压表现者行胸部X片,以除外肺水肿、胸腔积液等可能,由于对胎儿存在致畸及辐射风险性且特异度差,尽量避免行X线检查。下肢静脉造影可明确栓子位置及类型,目前其在妊娠并DVT者使用有限。磁共振肺血管造影多用于普通人群,对孕妇产生不良影响报道少见。

妊娠并PTE治疗

一、一般支持治疗

对疑诊或确诊妊娠并PTE者,应严密监测生命体征,可用经鼻导管或面罩吸氧,必要时用经鼻/面罩无创机械通气或经气管插管行机械通气支持。胸痛者可予止痛剂;对合并休克或低血压者,进行血流动力学监测,应用血管活性药物。合并DVT者应卧床休息,抬高患肢。

二、抗凝治疗

妊娠并PTE首选抗凝治疗,选择合适药物及规范抗凝是关键,需要充分考虑各种抗凝药物对孕妇及胎儿影响。普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)均不通过胎盘,对胎儿较为安全。LMWH生物利用度高、血浆半衰期长,骨质疏松发生率0.04%且血小板减少发生风险低于UFH(1.3% VS 2.1%),建议优先选择LMWH,根据孕妇体重调整剂量[16]。美国妇产科医师学会建议妊娠期血栓高风险者均用抗凝治疗,治疗3～6月后根据高危因素调到中等或预防剂量。曾有凝血障碍、活动性产前出血或出血风险、血小板减少、急性中风前4周、严重肾脏及肝脏疾病、血压控制差禁用LMWH[17]。妊娠期华法林对胎盘及胎儿影响大,妊娠早期华法林通过胎盘,导致胚胎发育异常,胎儿畸形发生率5%～30%,妊娠晚期增加胎盘破裂、胎儿出血等风险,尤其胎盘早剥,对孕6周～12周胎儿影响最明显,妊娠任何时期可增加胎儿神经系统发育异常概率,目前不主张使用[16]。但UFH及LMWH治疗妊娠并机械心脏瓣膜血栓形成风险高时,考虑使用华法林。近年新型口服药物在普通人群抗凝取得较好疗效,一项多中心随机双盲试验显示利伐沙班预防血栓效果等同依诺肝素(95%CI,0.71～1.31;P=0.003),但该药物通过胎盘,可能会影响胎儿发育,不推荐妊娠期使用[18]。妊娠并PTE者,抗凝疗程至少3月,产后给予LMWH重叠华法林治疗,INR达标后(2.0～3.0),单独使用华法林。产后抗凝治疗至少维持6周,总疗程至少3月[19]。

三、经皮下腔静脉滤器植入(IVCF)

存在抗凝禁忌如胎盘早剥、抗凝无效、抗凝中PTE反复发生、大面积PTE不能行溶栓者考虑IVCF。IVCF因技术操作及异物植入出现多种并发症,如滤网移位、穿孔、静脉阻塞,发生率分别20%、5%、5%[20]。IVCF不是孕妇首要选择。

四、溶栓治疗

溶栓主要指征是血液动力学不稳定、顽固低氧血症或心脏超声提示右心功能不全者。对氧合和血液动力学均稳定,而存在右心功能不全者是否溶栓目前仍存在争议,应慎重选择。鉴于出血风险和对胎儿影响,妊娠并PTE者溶栓治疗应极其慎重,需权衡利弊,处理不当可导致不利影响[20]。尿激酶不通过胎盘,但出血风险高,国外文献报道13例妊娠并PTE者行溶栓治疗,4例非致命性大出血30.8%(95%CI,9.1～61.4),2例胎儿死亡15.4%(95%CI,1.9～45.5),5例早产38.5%(95%CI,13.9～68.4),无孕妇死亡[21]。链激酶不通过胎盘,易出现过敏。目前普通人群多使用重组人组织型纤溶酶原激活物,剂量50～100 mg,因造影剂及射线是妊娠禁忌,对孕妇溶栓治疗报道及经验有限,需进一步临床研究[20]。

妊娠并PTE预防

妊娠并PTE对孕妇及胎儿造成危害不可忽视,提前预防尤为重要。合理膳食,保持适量运动及体重正常增长,避免长期卧床。英国皇家妇产科学会指出有VTE发生史孕妇需妊娠期及产后6周LMWH预防治疗;体重指数BMI>30kg/m2、年龄>35岁、子痫前期等产前评分≥4分者从妊娠早期预防;产前评分3分者,从28周开始,产前评分≥2分者产前药物治疗超过10天[22]。分娩后仍存在危险因素者,抗凝预防至产后6周,维持3月。剖宫产术后存在危险因素者给予LMWH或机械预防,机械预防应充分考虑利弊。30%孕产妇出现血栓后综合征,弹力袜对其有预防作用(95%CI,0.24～0.87;P=0.02),改善血液循环,降低下肢血栓50%发生风险[23-24]。