2'-氧基二乙胺的合成与纯化①

王苗苗夏国威胡先运宋丰发许立信

(1.安徽工业大学化学与化工学院，和县化工产业发展研究院, 安徽 马鞍山 243002；2安徽工大化工科技有限公司，安徽 马鞍山 243002；3.纳米矿物材料及应用教育部工程研究中心，湖北 武汉 430074；4 黔南民族医学高等专科学校，贵州 都匀 558000)

0 引 言

2'-氧基二乙胺在配位化学中有着广泛的应用，尤其是由它合成的开链和大环希夫碱配体有着广泛的生理活性和药理活性[1～3]。Wu等[4]通过2'-氧基二乙胺合成的双(N-亚水杨基)-3-氧杂戊烷-1,5-二胺具有很强的生物学作用，与DNA结合发挥抗肿瘤作用，从而改变DNA的复制并抑制肿瘤细胞的生长[4～6]。Zsolt Baranyai等由2'-氧基二乙胺合成聚氨基羧酸非环状配体被广泛用于涉及形成稳定镧系金属离子络合物的几种应用中，在生物医学研究和临床应用中使用的复合物需要极高的稳定性，这些离子的复合物被证明可用作几种诊断或治疗技术的探针[7～9]。因此，2'-氧基二乙胺的合成越来越受到有机工作者的关注。国内期刊对2'-氧基二乙胺的合成报道并不多，主要有两种：1)乙二醇做溶剂，2,2'-二溴二乙醚与邻苯二甲酰亚胺钾反应制备2'-氧基二乙胺的中间体，甲醇和水合肼与中间体反应，用乙醚萃取得到2'-氧基二乙胺[10]；2)以二氯二乙醚，二乙基胺和邻苯二甲酰亚胺钾为反应原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂合成2'-氧基二乙胺的中间体，用氢氧化钾或氢氧化钠溶液与中间体反应，用乙醇萃取得到2'-氧基二乙胺[2]。基于这些合成方法，遴选出一种新的简单的合成及纯化方法，并对其分步产物和目标产物进行核磁、质谱等表征。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

3200Q TRAP型液相色谱-串联质谱联用仪(上海ABSCIEX公司)；DRX300型核磁共振光谱仪(德国Bruker公司)；GC99型气相色谱仪(杭州浩海科技有限公司)。

二氯乙醚、邻苯二甲酰亚胺钾、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水合肼(70%)、无水乙醇、浓盐酸(36%)(分析纯，国药集团化学制剂有限公司)，使用前未作处理。

1.2 实验步骤

1.2.1 中间体2,2'-二邻苯二甲酰亚胺基二乙醚的合成

在圆底烧瓶中加入30 g(0.20 mol)二氯二乙醚、80 g(0.43 mol)邻苯二甲酰亚胺钾和150 mLDMF溶剂，加热至65 ℃，搅拌反应24h，反应过程中固体逐渐溶解，溶液变成乳白色。反应结束后加入1 L去离子水与反应液搅拌2 h，有不溶白色固体析出，抽滤后，白色固体用去离子水洗涤三次，60 ℃下干燥10h,得到72.2 g产品，收率94.37%，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：7.81-7.73(m，4H)，7.71-7.56(m，4H)，3.66(t，J=5.4 Hz，4H)，3.57(t，J=5.3 Hz，4H)；LC-MS：Calcd for C20H16N2O5(M+H)+365.3，found 365.3。

1.2.2 产物2'-氧基二乙胺的合成

取100 g(0.27mol)干燥后的2,2'-二邻苯二甲酰亚胺基二乙醚和75 g水合肼于2 L圆底烧瓶中，加入1 L无水乙醇溶剂，75 ℃搅拌回流反应2 h，白色固体缓慢溶解，溶液变澄清，之后出现大量膏状固体。停止加热，缓慢加入浓盐酸，调节pH约为3，抽滤后对滤液进行旋蒸，旋蒸浓缩至100 ml左右,加入100 ml去离子水，过滤去除不溶固体，继续旋蒸浓缩至100 ml，如果还有不溶性物质出现依旧过滤处理，旋蒸浓缩得到2'-氧基二乙胺盐酸盐，向得到的粗胺盐酸盐中加入氢氧化钠溶液，调节pH约为10，用300 ml异丙醇萃取3次，收集上层液体，40 ℃下减压旋蒸回收异丙醇，得到纯品2'-氧基二乙胺20.00g，收率为70.00%，1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ：3.49(t，J=5.3 Hz，4H)，2.79(t，J=5.3 Hz，4H)；LC-MS：Calcd for C4H12N2O (M+H)+105.1，found 105.1。

图1 不同反应时间对中间体产率的影响

2 反应的优化

2.1 反应溶剂对中间体产率的影响

表1 不同溶剂对中间体产率的影响

按照实验步骤1.2.1，不同溶剂反应下的实验结果如表1所示。 由表1中产率数据对比可得，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂时，得到中间体的产率最高。二氯甲烷做溶剂时，反应产物收率很低，考虑到可能是原反应为氯原子被取代反应，二氯甲烷可能影响发生了副反应。因此，中间体合成最佳反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

2.2 反应时间对中间体产率的影响

以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，依照实验步骤1.2.1，不同反应时间下实验结果如图1所示。

由图1可知，中间体的产率随着反应时间延长而提高，当时间达到12h时，反应物产率几乎不再提高，此时再延长反应时间将对反应产率影响甚微。综合考虑，在中间体合成的最佳反应时间为12h。

2.3 氨化方法对产物产率的影响

中间体2,2'-二邻苯二甲酰亚胺基二乙醚反应生成2'-氧基二乙胺的过程称为氨基化反应，实验为该过程设计了三种实验路线：

分别进行三组实验，路线一为肼解氨化反应，实验中产生大量邻苯二甲酰肼膏体，影响最后一步分离提纯，通过再加入盐酸使其和产品反应生成盐酸盐，使用氢氧化钠处理回收的盐酸盐，可得到高纯度的2'-氧基二乙胺，该路线肼解氨化时间为2 h，产物产率为70 %；路线二为酸解氨化反应，过程中需缓慢分批加入中间体，酸解氨化时间为4h，产物产率为52 %；路线三为碱解氨化反应，氢氧化钠的氨化效率较低，反应时间为48h，反应液需经多次蒸馏处理，产品纯度不理想，产率为62 %。综上考虑，选择路线一肼解氨化法合成2'-氧基二乙胺。

2.4 萃取剂的选择对产物收率的影响

分别选取乙醚、二氯甲烷、石油醚、正丙醇、异丙醇对产物2'-氧基二乙胺萃取提纯，实验结果如表2所示。

表2 不同萃取剂对产物收率的影响

通过对比表2中萃取次数和产物收率可知，二氯甲烷和石油醚萃取产品时无作用，乙醚和正丙醇需经多次萃取操作，且萃取效果不佳，异丙醇萃取效果最好，经4次萃取操作后，2'-氧基二乙胺收率为70%。

图2 2'-氧基二乙胺的核磁氢谱

3 结构表征

对合成的产物2'-氧基二乙胺的结构进行了1H NMR，LC-MS检测(见实验部分)。其1H NMR如图2所示。

图3 2'-氧基二乙胺的质谱图

由图2可知，化学位移在2.79和3.49的共振峰分别为1号亚甲基位和2号亚甲基位上的氢原子的吸收峰。化学位移在4.91附近的单峰为溶剂峰，其中氨基上的氢原子为活泼氢，在氘代甲醇试剂中不易出峰。

其质谱图谱如图3所示。

由图3可知，产物主要离子峰有M1(105)，M2(88)，M3(71)。M1为产物2'-氧基二乙胺的分子的[M+H]+峰，M2为产物M1断去一个NH2形成的离子峰，M3为M2再断去一个NH2形成的离子峰。综上所述，该检测产物确定为2'-氧基二乙胺。

4 结 论

以二氯乙醚和邻苯二甲酰亚胺钾为反应原料，合成中间体2,2'-二邻苯二甲酰亚胺基二乙醚，通过水合肼肼解氨化中间体制备得到粗品2'-氧基二乙胺，提纯后即得纯品2'-氧基二乙胺。此法制备的产品收率高、纯度高，可控性较强，得到的产品纯度比常规方法有较大提高。从中得出该中间体合成反应的最佳溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，最优反应时间应不低于12 h。同时探究了萃取剂的选取对产品2'-氧基二乙胺收率的影响，得出异丙醇萃取效果最好，经过4次萃取操作后，2'-氧基二乙胺收率为70 %，纯度为98 %。