新生儿早发型败血症高危因素与预防的研究进展

田月月 吴明远

浙江大学医学院附属妇产科医院新生儿科（浙江杭州 310006）

新生儿早发型败血症（early onset sepsis，EOS）一般是指出生72 小时内发生的败血症，美国疾病预防控制中心将出生后1周内发生的B族链球菌（group B streptococcus，GBS）感染也纳入早发型感染的范畴[1]。新生儿EOS的总体发病率约为1/1000活产儿[2]，目前仍是新生儿患病和死亡的重要原因[3-4]。EOS 发病风险主要与围生期的母婴因素相关。由于新生儿EOS的早期临床表现和实验室指标均缺乏特异性，且病情进展快，及时识别围生期的感染高危因素并采取适当的预防措施，可以降低EOS 发病率、改善预后[5]。目前国内外对于EOS 高危因素的风险性评估以及预防策略尚无统一意见，各家医院的临床处理方法不一。本文对近年来国内外对新生儿EOS 的常见高危因素的认识及预防措施作一介绍。

1 高危因素

1.1 绒毛膜羊膜炎或羊膜腔感染、产时发热

绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CA）是指发生于绒毛膜和羊膜的急性炎症，主要由泌尿生殖道的细菌、病毒、支原体等病原微生物上行感染所致，由于感染常累及羊水、脐带、胎盘或胎膜等，临床上也常统称为羊膜腔感染（intra-amniotic infection，IAI）[6-7]。CA可分为临床型绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCA）、亚临床型或组织学绒毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA）。国内外公认的CCA 诊断标准为产时体温≥38 ℃且合并至少2项下列表现：①孕妇脉搏增快（＞100次/min）；②胎心率增快（＞160次/min）；③宫底压痛；④羊水臭味或脓性；⑤外周血白细胞计数升高（＞15×109/L或核左移）。HCA的诊断则主要依靠胎盘病理学依据。产时发热是诊断CA 的基本条件，也可能是唯一表现；其他症状、体征和实验室检查可能不典型或缺如，由此导致临床上CA 的诊断较为宽泛和混乱。为规范IAI 孕妇和新生儿的统一管理，减少不必要的感染评估，美国国立儿童健康与人类发展研究所在2015 年成立的专家组，推荐使用3I（intrauterine infection or inflammation or both）概念[8]，即宫内感染、炎症或两者并存，并提出了新的诊断标准。产时体温≥39 ℃或间隔30 分钟的2 次体温在38 ℃～38.9 ℃之间，排除其他明确的发热原因且合并1 个或多个以下表现考虑疑似3 I：①基础胎心率增快（＞160次/min）且持续≥10 min，排除加速、减速和显著变异的时期；②外周血白细胞计数升高（＞15×109/L或核左移），并排除糖皮质激素应用的影响；③宫颈口有脓性液体流出。新的标准不再强调产妇心动过速、子宫压痛等非典型表现在3I诊断中的作用，而确诊3I仍需要羊水病原学或胎盘、胎膜的组织病理学证据。目前这一术语还未广泛使用。

CA 是新生儿EOS 的独立危险因素，约40%诊断为EOS 的新生儿的母亲合并有CA[6]，常见致病菌在足月儿是GBS，早产儿是大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）[9]。另外，CA与胎膜早破、早产等高危因素的发生息息相关、互为因果，即炎症反应增加胎膜早破的发生率，而胎膜早破本身将增加病原体上行感染的机会，导致CA的发生。研究表明，约70%的胎膜早破孕妇证实合并有CA[6]，合并CA的孕妇早产的发生率增加2倍[10]。

产时发热作为围生期的常见表现，其总体发生率可达6.8%[11]，包括感染性和非感染性发热两大类，需通过详细病史分析、体格检查，并结合实验室检查综合诊断。感染性发热的原因除CA 外，还包括呼吸道、泌尿道等感染 。非感染性发热最常见和硬膜外麻醉有关，也可能是环境温度过高、产程延长、药物使用等所致。研究表明，硬膜外麻醉所致体温升高一般在麻醉后即开始出现，麻醉持续时间越长，体温≥38 ℃的概率越大[12]。有报道，硬膜外麻醉相关性产时发热发生率高达20%[13]。总体而言，产时发热将增加新生儿EOS的发病率，且热峰越高，EOS发生风险越大[14]，特别是与CA 有关的感染性产时发热，而硬膜外相关性产时发热与新生儿EOS之间的关系目前尚无定论。国内的研究报道，硬膜外麻醉所致的产时发热不会增加新生儿感染风险[15]，而荷兰的研究结果与之相反[16]。上述研究结论的不一致可能与临床上难以准确区分感染性发热与硬膜外麻醉相关性发热，以及麻醉本身会掩盖子宫压痛的症状、降低产妇和胎儿的心率，从而影响CCA的诊断等有关。

1.2 胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）和破膜时间延长[17]

PROM 是指胎膜在临产前发生自发性破裂，根据发生的孕周分为足月PROM 和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）。足月PROM 主要跟妊娠晚期生理性宫缩所致的胎膜薄弱有关，是临产的先兆，而PPROM多是由CA所致。15%～25%的PPROM合并有临床症状的CA。无论足月PROM还是PPROM，主要并发症都是宫腔感染，而且破膜时间越长，感染风险越大，EOS 的发生率也越高。研究显示，79%的EOS患儿母亲有PROM≥18小时的病史[18]。

1.3 GBS定植

GBS 是一种主要定植在人类消化道和泌尿生殖道的条件致病菌，是新生儿EOS的最重要的病原菌之一。国外报道，孕妇孕晚期GBS定植率为30%～40%。我国尚未普及孕晚期GBS筛查，而且各地检测方法不一，报道的定植率差异较大（10.1%～32.4%）[19]。研究表明，约50%GBS 定植的孕妇会在PROM 或分娩时将病原菌传播给胎儿或新生儿，在未行产时抗生素预防的情况下，这些新生儿发生GBS-EOS 的概率为1%～2%[20]。值得注意的是，孕晚期GBS 筛查阴性孕妇分娩的新生儿仍然有0.036%的GBS-EOS发生率，因为约10%孕晚期筛查阴性的妇女在分娩时GBS 阳性[21]。

1.4 早产和低出生体质量

早产儿或低出生体质量儿由于发育不成熟、抵抗力差，且母亲常合并CA、PPROM及破膜时间延长等，EOS风险大大超过足月儿和正常体质量儿。不同胎龄的早产儿感染风险也不同，晚期早产儿（胎龄34～36周）EOS发病率低，而胎龄＜34周的早产儿发病率明显提高，且体质量越低，风险越大[22]。

2 预防

目前公认有效的预防措施是通过产前G B S筛查和产时抗生素预防（intrapartum antibiotics prophylaxis，IAP）来预防新生儿GBS-EOS[1]。对于有感染高危因素的无症状新生儿如何合理地预防性使用抗生素，同时减少或避免新生儿的不必要抗生素暴露和母婴分离，仍处于不断研究和探索中[23]。

2.1 产前GBS筛查

产前GBS 筛查的目的是发现GBS 定植孕妇，通过IAP预防新生儿GBS感染。目前临床上常用的GBS检测方法包括细菌培养和PCR快速检测法。2010年美国疾病预防控制中心发布GBS感染防治指南，推荐全球范围内对妊娠35～37 周的孕妇实行GBS 直肠阴道筛查性培养，阳性者考虑纳入IAP；而对于以往曾分娩GBS 感染新生儿或本次妊娠期间存在GBS 菌尿的孕妇可不必行筛查性培养而直接将其纳入IAP对象[1]。与传统细菌培养相比，PCR快速检测法最大的优点是耗时短，不断改进后灵敏度也有所提高，便于产时监测，但是费用高且不能进行药敏试验，不能完全替代细菌培养[24]。

2.2 IAP

美国疾病预防控制中心推荐IAP后，GBS-EOS的发病率从1990年的1.8/1000活产儿，降低至2010年的0.26/1000活产儿[25,26]，但过度使用IAP可能导致耐药株的发生、增加晚发型败血症的风险，临床工作中需严格把握IAP 的使用指征。目前比较公认的IAP指征包括：①可疑或确诊的CA。②孕晚期GBS 筛查阳性且拟行阴道分娩；而GBS 筛查阳性但没有破膜且择期剖宫产的孕妇，无需IAP。③分娩过GBS-EOS的婴儿。④本次妊娠期存在GBS 菌尿症。⑤如果未做GBS筛查或筛查阴性，符合以下任一项者也应实施IAP[27]：发热≥38 ℃；＜37 周分娩发动者；破膜时间≥18小时；产时PCR快速检测GBS阳性。

抗生素需静脉给药，使母血和羊水的药物浓度迅速升高。针对GBS-EOS的预防，美国疾病预防控制中心推荐首选青霉素或氨苄西林，若青霉素轻微过敏，可以使用头孢唑啉[1]。随着耐药株的增加，目前不推荐使用克林霉素、红霉素替代治疗，除非药敏试验明确敏感。对于严重过敏者，在肾功能正常的前提下可使用万古霉素。如果诊断CA 且病原菌不明，推荐使用广谱抗生素，首选氨苄西林＋庆大霉素。避免使用阿莫西林克拉维酸钾复合制剂，因其可能增加新生儿坏死性小肠结肠炎发生的的风险[28]。

多项研究显示，在分娩前至少4 小时开始IAP 的效果最佳。但有研究发现，至少2 小时的抗生素暴露也能降低新生儿感染风险。因此，产科不应为追求充分的IAP 而推迟必要的产科处理（如使用催产素、人工破膜、剖宫产等），但可酌情进行个体化处理，以尽量增加IAP效果[20]。

2.3 产后新生儿预防

对于有感染临床表现的新生儿进行抗生素经验治疗是普遍推荐的做法，但是对于有感染高危因素却无任何症状的新生儿，是否预防性应用抗生素目前尚无统一意见。即使在制定了预防指南的国家或地区，由于临床医师对高危因素评估带有一定的主观性，如何预防性使用抗生素仍然面临挑战。

美国儿科学会（AAP）建议[29]，若母亲诊断CA或IAI（无论是否IAP），新生儿一律预防性应用抗生素。针对早产儿，若合并PROM≥18小时或有其他IAP指征但未行IAP或IAP不充分时（分娩前抗生素使用＜4小时），也应预防性应用抗生素，不建议对其他无症状新生儿预防性使用抗生素。

英国国家健康和临床研究院（NICE）临床指南建议[30]，若母亲因确诊或疑似侵入型细菌感染而在分娩前后24 小时内静脉使用抗生素治疗，或多胎中有其他婴儿出现疑似或确诊感染时，应对无症状新生儿预防性应用抗生素。此外，若存在≥2 项下列高危因素时，也应预防性应用抗生素：①前一胎曾发生GBS 感染；②本次妊娠GBS 定植或菌尿症或感染；③PROM≥18小时；④自发性早产；⑤产时发热≥38℃或疑似绒毛膜羊膜炎。

意大利和瑞士一般不建议对无症状的晚期早产儿和足月儿预防性使用抗生素[31-32]，强调在生后48小时内严密观察，当出现疑似感染症状时立即开始经验性治疗。采取这种策略的依据是，无症状新生儿被诊断为EOS者十分罕见[33]。

我国2019 年新生儿败血症诊断和治疗专家共识与美国儿科学会建议基本一致，推荐对无症状新生儿预防性使用抗生素指征为：①母亲有绒毛膜羊膜炎；②PPROM≥18小时。不建议对其他有高危因素但无异常临床表现的新生儿使用抗生素[34]。

预防EOS的抗生素选择需根据高危因素决定。如单纯针对GBS预防可选择青霉素或氨苄西林，否则应使用能同时覆盖革兰阳性和阴性的广谱抗生素，常用青霉素（或氨苄西林）加第三代头孢菌素。预防使用的时间一般为48～72小时，经综合评估实验室检查和临床表现排除诊断后停用抗生素。

鉴于高危因素和EOS 发生的不确定性以及大量新生儿接受了不必要的抗生素暴露，为了更合理使用抗生素，研究者基于大样本临床研究，开发了EOS风险计算器（EOS calculator，可免费下载，或http://newbornsepsiscalculator.org/calculator在线计算）。EOS风险计算器综合考虑当地EOS发病率、母亲GBS状态、IAP情况、胎龄、母亲产时最高体温以及破膜时间共6项指标，结合新生儿生后早期表现，计算EOS 发病风险，根据风险大小提供是否应用抗生素的建议[35-36]。EOS风险计算器适用于胎龄≥34周的新生儿，至今已有多项研究显示其为安全有效的预测工具，能有效预测，同时可大大减少抗生素使用，但其能否全面推广，仍有待验证和优化[37-38]。

综上所述，识别围生期高危因素并实施IAP，以及对EOS 高风险新生儿进行抗生素预防是预防EOS 的主要方法。关注新生儿的异常临床表现，特别是加强对有感染高危因素新生儿的临床观察并配合必要的实验室检查，是早期发现和治疗EOS、改善预后的有效措施。