老年瘙痒症发病机制的研究进展

尚伟华，王秀丽 海军青岛特勤疗养中心十二科，山东青岛266071

瘙痒是困扰着65岁以上老年人最常见的皮肤病症状，接近40%的发病率极大地影响着老年人的生活质量[1]。慢性瘙痒更是因为其迁延不愈(持续时间大于6个月)的特性，使得患者备受折磨，甚至发生自残和自杀[2]。狭义的老年瘙痒症为发生于65岁以上老年人，排除药物、系统性疾病等原发疾病，且不知起源的特发性瘙痒。广义的老年瘙痒症则泛指多种疾病导致的一种老年人瘙痒症状，是多个系统复杂交互的结果，而并不局限于一种特定的疾病。目前，对于老年瘙痒症的诊治主要是针对病因，分析其发病机制尤为重要。本文针对广义的老年瘙痒症，分析近年研究文献，对其发病机制进行综述。

1 皮肤的正常生理屏障及老年化后病理改变

1.1 正常皮肤生理屏障特点 ①角质层是维系皮肤屏障功能的主要成分，处于表皮最外层，基底层的表皮干细胞在真皮-表皮交界面有规律地补充角质形成细胞；②由丰富脂类物质参与构成的细胞外基质能有效防止角质层水分丢失，并对角质层形态结构功能的完整性也有着重要作用；③角质层正常功能的维系还有赖于弱酸性环境，益于各类酶功能的发挥；④水通道蛋白3(AQP3)是一种运输水和甘油的膜整合蛋白，在保持皮肤水合状态及皮肤弹性、免疫反应、脂质代谢和物理化学屏障等方面都发挥着重要作用[3]；⑤角质层下的紧密连接(TJs)封闭着细胞间间隙，对于正常皮肤屏障功能和物质转运也具有重要作用[4]。

1.2 老年化后皮肤的病理性改变 老年化后，皮肤变薄、变透明，弹性和物理强度下降，直接导致皮肤更易遭受侵蚀，进而发生感染和瘙痒问题。老年状态下皮肤会发生以下病理性改变：①虽然老年化后角质形成细胞依然有充足的数量，但表皮干细胞增殖和分化能力都大幅减弱，导致新生的角质细胞所占比例降低[5]；②脂类物质流失，致使胞外基质的胶原纤维碎片化和无序化，抑制了角质层的正常功能发挥，影响了皮肤屏障功能[6]；③皮肤弱酸性环境趋于碱化，影响诸多酶的活性，如抑制加工脂质的β-葡糖脑苷脂酶和酸性鞘磷脂酶[7]，活化降解结构蛋白的丝氨酸蛋白酶，而丝氨酸蛋白酶可直接引起瘙痒[8]；④60岁以上的老年人AQP3基因表达显著降低，表皮水合作用减弱，影响皮肤代谢和屏障功能，间接引起pH升高，进一步损害角质层，形成恶性循环[9]；⑤衰老皮肤中构成TJs的咬合蛋白及闭合蛋白显著下调，影响皮肤的屏障功能并导致水分流失，也是老年皮肤病理改变的重要标志[4]。

2 老年瘙痒症的发病机制

2.1 性激素水平变化 老年男性瘙痒症患者血清促卵泡素(FSH)和促黄体生成素(LH)水平相较于健康男性是上升的，睾酮则出现了下降[10]，而通过中药治疗后不仅瘙痒症状缓解且血清睾酮水平明显升高[11]，提示性激素水平与老年男性瘙痒症是具有一定相关性的；同样，老年女性绝经后雌激素下降，血清黄体生成素和卵泡刺激素水平高于绝经前，促使皮肤老化、表皮变薄、真皮萎缩、皮脂腺机能减退，也更易引起瘙痒，俗称绝经后瘙痒。这种老年人激素水平变化主导的瘙痒通常以激素替代疗法的效果显著。

2.2 免疫系统的“炎性衰老” 老年化与免疫系统的功能失调是密不可分的，这种免疫系统的紊乱是以慢性炎症为主要特征的，所以也被称为“炎性衰老”[12]。首先，是先天性免疫衰老的一系列改变，例如，外周血中的树突细胞(DCs)、中性粒细胞(PMN)、单核细胞的Toll样受体(TLRs)等的数量会在免疫系统衰老过程中逐步减少，影响细胞的吞噬功能，削弱机体抵抗外界微生物的侵袭感染能力。另外，特异性免疫也会产生很大变化，老年化后幼稚的Th0细胞逐渐减少，Th1和Th2细胞分泌的细胞因子增加，并且倾向于Th2型免疫反应[12]。Th2炎症反应产生的IL-4和IL-13则会降低皮肤物理屏障，在特应性皮炎的发病机制中起到重要作用；同时这两种细胞因子还能抑制抗菌肽的生成，下调Th-1和Th-17依赖性的免疫反应，使得老年人群更易感金黄色葡萄球菌[13]。此外，IgE在老年患者体内也有高表达，IgE通过与过敏原相结合沉积于皮肤引起过敏反应，这使得老年人的皮肤表现得更为敏感更易引起搔抓[14]。总之，老年人相对优势的Th2型细胞因子促进了“炎性衰老”的发生，而“炎性衰老”过程中又会分泌大量的Th2型细胞因子，这种正反馈致使老年人更易发生获得性或衰老性的、以皮肤瘙痒为表现的过敏性疾病以及自身免疫性疾病。

2.3 皮肤细菌感染及优势菌群变化 老年瘙痒患者易陷入搔抓-瘙痒恶性循环，会导致屏障功能已降低的皮肤进一步破损，再加上体内免疫环境的紊乱和老年人容易忽视的卫生问题，更易感染细菌而加重瘙痒。有研究表明，瑞典养老院60岁以上的患者发生金黄色葡萄球菌院内感染比例高达48%，而瑞典全国4～19岁的患者只有32%感染金黄色葡萄球菌[15]。在特应性皮炎患者皮肤定植菌群的研究中发现，菌属多样性会降低，其中金黄色葡萄球菌的占比显著升高[16]。这表明老年人皮肤对某些细菌的易感与瘙痒也是有密切关系的。另外，在年轻人和老年人的皮肤微生物群对比研究中发现存在菌群多样性差异，在泰国老年男性的颊部和前额上根瘤菌目、鞘氨醇单胞菌和假交替单胞菌占优势，而年轻男性的皮肤优势菌群则偏向于丙酸杆菌和表皮葡萄球菌[17]；此外对比日本老年女性与年轻女性不同部位皮肤的定植菌群也显示菌群多样性差异的存在[18]。推测菌群差异性可能在老年瘙痒症的发生发展中起到了一定作用，但两者间的直接关系还缺乏确凿的证据。

2.4 外周及中枢神经病变 与老年化相关的神经系统病变按照侵袭范围来划分一般可以分为两种类别：①以糖尿病为代表的广泛周围神经病变，这种感觉神经病变通常会导致不明原因的躯干瘙痒，并且与血糖的控制情况密切相关[19]；②以局部神经侵袭性疾病引起的局部瘙痒，尤以生殖器周围部位发病较为常见，如患有肛门生殖器瘙痒症患者绝大多数都出现了腰骶神经根的病变[20]。此外，老年化过程中会丢失一些负责触觉感受的默克细胞和机械敏感性离子通道Piezo2，使得触觉和瘙痒传导通路的抑制性中间神经元功能丧失，导致搔抓无法止痒以及瘙痒频繁发作[21]。还有研究发现，一些老年瘙痒症是由中枢神经病变产生的幻觉，类似于幻肢痛[22]。此外前文提及的免疫系统对于神经系统的影响，免疫细胞释放大量的细胞因子，如IL-31就有促外周神经芽生的作用，此外这些细胞因子还参与下调外周神经的兴奋阈值，引起外周敏化导致慢性瘙痒[23]。

2.5 慢性病所致代谢异常和长期用药的不良反应 老年人是慢性病的高发群体，慢性病本身可能会导致瘙痒并发症。同时，因慢性病长期服药，部分药物也可直接引起瘙痒，或者通过损伤肝肾功能引起瘙痒。例如，慢性肾功能不全或肝功能不全导致的瘙痒，经过透析或者肝肾移植后可以明显缓解，目前认为是由于代谢产物清除障碍、促炎细胞因子异常激活以及阿片肽能信号调节失衡等，激活了外周或者中枢瘙痒神经通路所致[24]。而药物引起的瘙痒差异性则较大，多是通过不同靶点产生了不良反应，如血管紧张素酶(ACE)抑制剂抑制了ACE对于缓激肽和P物质的分解而引起瘙痒[25]；他汀类药物则可导致皮肤干燥，影响皮肤脂质合成运输，进而破坏其屏障功能[26]；钙离子通道拮抗剂导致老年湿疹的可能性更高，但具体机制还未探明[27]。此外，老年慢性疼痛患者长期应用阿片肽药物，可引起肥大细胞脱颗粒以及中枢神经系统μ-受体激活，导致全身泛发性瘙痒[28]。

2.6 负面情绪的协同作用 老年人心理状态的改变多是继发于慢性瘙痒之后，由于病情迁延不愈、皮肤受损、睡眠障碍等，容易使患者焦虑、抑郁和自卑，心理因素又会反馈影响内分泌系统，进一步加重瘙痒症状。流行病学调查表明，老年瘙痒症患者心理焦虑发生率高达33%，且病程超过1年的女性患者焦虑程度更为严重[29]，通过心理认知干预可以提高治疗效果[30]。目前认为，焦虑、抑郁这些负面情绪可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起细胞因子释放，激活免疫系统导致皮肤炎症，炎症会诱发或加重瘙痒，刺激患者不断搔抓导致皮损加重。总之，正是这种神经-内分泌-免疫系统间的协同作用，导致老年瘙痒症的迁延不愈并逐渐加重。

3 小结

综上所述，老年瘙痒症的发病机制涉及皮肤系统、内分泌系统、免疫系统以及神经系统等多个系统的功能失衡，这些系统的改变均在生理机能衰老的背景下发生，区分不同方面的机制只是为了便于去研究疾病的病因、进展、转归和治疗。老年瘙痒症归结起来还是一类或者多类疾病表现出的一种症状，虽然存在个体差异性，但可以明确的是，衰老所产生的病理改变是老年瘙痒症的发生和病程迁延不愈的基础，而瘙痒这个症状是多种病因所导致的共同结局，分析老年瘙痒症的病因及机制有助于祛因治疗，提高诊疗水平。