桥本甲状腺炎孕妇TSH水平对后代智力影响的META分析

赵宇璐，范永保*

（1.南方医科大学附属第三医院内科，广东 广州 510515；2.广东省水电医院外科，广东 广州 511340）

桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis,HT）是人体最常见的自身免疫性甲状腺疾病[1]，常导致甲状腺肿合并甲状腺功能减退，母体甲状腺激素缺乏对后代智力将产生不利影响[1-3]。目前研究证实，患有桥本甲状腺炎孕妇的后代智力水平存在差异[4]，同样有研究得出母体TSH水平的不同与胎儿智力差异存在关系[4-5]，但关于具体TSH水平对后代智力影响的研究存在争议[2,6]，本研究纳入TSH≥2.5uIU/ml桥本甲状腺炎孕妇与TSH＜2.5 uIU/ml桥本甲状腺炎孕妇出生的儿童智力水平随机对照试验进行meta分析，岂在探讨影响后代智力发育HT母体的TSH水平临界值进而指导临床。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索并收集TSH≥2.5 uIU/ml桥本甲状腺炎孕妇与TSH＜2.5uIU/ml桥本甲状腺炎孕妇对后代智力水平影响的原始文献，外文数据库：GreenMedical、Pubmed、Cochrane，输入检索词：the level of TSH, Hashimoto's thyroiditis，pregnant women，Influences on intelligence of offspring.中文数据库：万方期刊全文数据库、CNKI、维普期刊全文数据库,输入检索词： “TSH水平”“桥本甲状腺炎”“妊娠期妇女”“后代智力发育”。 检索日期从建库至2019-01-01为止， 在检索数据库的基础上进行手工检索参考文献。

1.2 文献的质量评估及数据的收集

采用独立选择RCTs进行文献质量评价，评价标准包括：实验对象是否随机分组、研究过程是否实行盲法、每组患者是否均经过统计分析、智力水平评估是否均准确等。制作EXCELL表格进行数据整理。

1.3 数据的分析

采用RevM an 5.2软件分析数据；IQ连续性变量采用均数差（MD）及其95%CI表示，该研究中采用卡方检验分析来评价统计学异质性，同质性好的研究（P＞0.05,I2＜50%）采用固定效应模型法进行分析；若异质性明显则采用随机效应模型合并分析：P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

经过严格的筛选，最终纳入符合标准的文献共9篇[2,4,5,7,8,9,12,14,15]，中文文献有6篇，外文文献有3篇，共876例，其中TSH≥2.5uIU/ml HT组的有512例，TSH＜2.5uIU/ml HT组的有364例. 异质性检验发现各研究同质性较好[P=0.17，I 2 =35%]。故采用固定效应模型分析，结果显示TSH＞2.5 uIU/ml组儿童IQ分与TSH＜2.5uIU/ml组儿童IQ分有统计学差异[MD=-5.17,95%CI (-6.02,-4.32),P＜0.05]。

3 讨 论

甲状腺是体内最大的具有特异分泌功能的腺体，产生的甲状腺激素(TH)包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3），甲状腺激素在细胞分化及调节机体多种稳态功能中发挥重要作用[7]。研究表明[8,9]，TH不足会减少络蛋白、载脂蛋白E受体、极低密度脂蛋白受体的表达，激活细胞蛋白残基，影响中枢神经系统的发育。TH减少将生成大量功能不成熟的神经元不成熟神经元的树突、轴突及髓鞘在发育过程中全面减少，这将会使细胞抗氧化防御系统的能力变差，遂可导致其对氧化应激有更高的易损性。胎儿甲状腺激素缺乏将影响大脑的正常发育。胎儿脑组织发育最快的第一个阶段发生在妊娠的4-6个月（T2期），此时胎儿的甲状腺功能（FTF）尚未形成，脑发育第一阶段依赖的甲状腺激素主要来源于母体[3,10]。因此怀孕母体缺乏甲状腺激素直接影响胎儿智力发育。刘小莲等[11,12]实验研究中提出，母体的促甲状腺激素水平等于2.5 uIU/ml是一个重要临界值，他们认为当人体包括孕妇的促甲状腺激素水平≥2.5 uIU/ml，则甲状腺激素会有明显下降的趋势，随之通过胎盘的有利T4减少，胎儿体内主要来源于T4的转换来的T3也将明显较少，胎儿体内T3缺乏将通过在细胞核水平严重影响大脑中神经营养物质及其受体基因、神经细胞黏液分子等合成[13,14]，从而影响胎儿大脑发育。本研究META结果提示桥本甲状腺炎母体TSH2.5 uIU/ml所出生儿童IQ分与TSH＜2.5 uIU/ml组儿童IQ分有统计学差异[MD=-5.17,95%CI(-6.02,-4.32),P＜0.05]，与之观点吻合。笔者认为当母体促甲状腺激素水平小于2.5 uIU/ml可能还处于代偿时期[14]，母体TH水平并不未受太大影响，但当TSH超过2.5 uIU/ml时将提示代偿失衡，即提示胎儿TH水平缺乏，遂进而引起胎儿明显的、不可逆的神经系统发育缺陷[15]。本次Meta分析纳入的相关文献有限，部分文献的方法学描述欠详细，从而带来不可避免的偏倚，因此上述结论仍需多中心，更大样本和高质量的研究进一步论证。