营养支持策略对慢阻肺患者营养状况影响的研究进展

周伊南，陈飞喃，汤丽新，宗敏

1.复旦大学附属华东医院呼吸科，上海200040；2.上海中医药大学食品卫生与营养教研室，上海201203；3.复旦大学附属华东医院临床营养科，上海200040

1.慢阻肺患者的营养状况

1.1 营养与COPD 疾病的相关性 由于呼吸困难、呼吸负荷加重、肺部炎症等因素，慢阻肺患者常处于高分解高代谢的状态，并且食物摄入不足，合成代谢降低。随着慢阻肺的进行性加重，患者的营养状况每况愈下，而身体的透支又导致呼吸系统免疫功能的下降，从而加重呼吸衰竭、呼吸肌与骨骼肌结构和功能受损以致通气功能障碍[3]，再加上矿物质与维生素的缺乏又加重了营养物质代谢障碍，进一步加重病情。营养不良与COPD 疾病进展及严重程度就此形成了一个恶性循环，给患者生活带来巨大困扰。其中住院期间体重丢失及入院低BMI 与不可预估的再入院风险增大有关，并且近年来众多研究不断更新营养状况与慢阻肺疾病相关性的认识，Vestbo 等人的研究[4]就显示即使在BMI 正常者中，低去脂体重指数（FFMI）仍是死亡率的有效预测因子，进一步为营养状况指标与慢阻肺疾病的相关性提供了有力证据。

1.2 营养不良发生率 体重是和慢阻肺进展紧密相连的营养评价指标，国内外文献报道的营养不良率从19%到71%，报道跨度大，可能与疾病不同分期或采用不同营养评价标准或工具有关。英国Barker 等人[5]的研究按照BMI<21 kg/m2和（或）FFMI<15 kg/m2（女）或17 kg/m2（男）作为营养不良评定标准，得到COPD 患者营养不良的患病率为 37%。国内学者[6,7,8]根据不同诊断标准（FFMI、NRS-2002、BMI、MNA、理想体重百分比等）分别得出不同的营养不良率或营养不良风险率。1 项有关营养不良诊断标准的研究提出最新的GLIM 理念[9,10]，这一新的标准显然是更加完善的，同时也契合欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）的先进行营养风险筛查再进行营养不良诊断的专家共识。

也有另一原因，就是患者的疾病进展和严重程度。Collins PF[11]报道，424 例门诊COPD 患者的营养不良患病率为22%（95%CI 18%～26%），且明确指出COPD 疾病严重程度与营养不良呈显著正相关（P<0.001）。王丽娟等[6]研究显示Ⅲ、Ⅳ期COPD 患者营养不良患病率为52.4%，而Ⅰ、Ⅱ期COPD 患者营养不良率则为26.3%，差异具有统计学意义（P<0.05）。

1.3 其他评价患者营养状况的指标 其他反映慢阻肺患者营养状况指标还有前白蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。比如赖寿兰等人[12]的研究就显示血清前白蛋白、白蛋白均与BODE指数(一种较为全面的慢阻肺评估方法，可作为评估COPD患者预后及病情发展的有效指标) 负相关。6 min 步行试验（6MWT）、握力等则是评估患者运动功能或肌肉力量的指标，杨晶晶等人[13]报道慢阻肺患者FFMI 与握力、6 min步行距离均呈显著正相关。结合上文中提到的FFMI 在慢阻肺患者预后的显著正相关，可以推测6 min 步行距离与握力同样可以作为反映COPD 患者营养状况的指标。而各个营养评价工具与COPD 预后及各项指标的关系也有研究验证，一项横断面研究[14]显示MNA 评分与FFMI、BMI高度相关（P<0.01），与FEV1、FVC、6 min 步行距离呈正相关，而与GOLD 分期呈负相关（P<0.05）。

2 国内外慢阻肺的营养支持共识

欧洲呼吸协会(ERS) 荟萃分析了相关文献，指出均衡的饮食、足够的新鲜蔬菜和水果摄入有利于COPD 患者，不仅对肺有潜在益处，也对代谢系统和心血管疾病有好处。同时指出对于营养不良COPD 患者进行营养干预可能是有效的，如能联合强化戒烟、纠正低血氧症及高碳酸血症、长期氧疗、长效支气管扩张剂的应用，尤其是以抗阻运动锻炼为主的肺康复等一系列措施更能促进肌肉合成代谢，改善临床预后，甚至使生存获益。

2013年国内推出由中华医学会肠外肠内营养学分会（CSPEN）组织修订的营养支持应用指南，对营养不良患者，COPD 患者及少肌症患者均有明确的推荐意见。主张对于存在营养不良患者，每日在饮食基础上可补充400～600kcal 和/或30g 蛋白质的口服营养补充剂（ONS）,餐间分次口服,坚持30～90 d 可改善营养状况 (证据A,强推荐,95%)；同时通过调整制剂口感、心理辅导等手段,提高老年患者ONS 的依从性(证据C,强推荐,92%)。对于少肌症患者，指出蛋白质（富含必需氨基酸）供给为每日1.2～1.5 g/kg；其中乳清蛋白（富含亮氨酸）应占60%以上(证据A,强推,95%)，有助于改善腿部肌肉和活动能力，联合运动干预效果更佳(证据A,强推荐,95%)。同时补充维生素D 和n-3 脂肪酸,改善老年人肌力，预防跌倒(证据B,强推荐,92%)。对于稳定期COPD 患者，可选择富含蛋白，n-3 脂肪酸和膳食纤维的ONS,有益于改善肺功能。(证据C,弱推荐,93%)[15]。

3 稳定期慢阻肺的营养支持策略

3.1 营养支持治疗原则 患者的每日能量需求可以按照每日能量供给量=BEE*C*1.1*活动系数（C 为校正系数，男性为1.16，女性为1.19。活动系数：卧床1.2，轻度活动1.3，中度活动1.5，剧烈活动1.75）。2006年ESPEN 肠内营养指南[16]指出，在稳定期COPD 患者中，疾病特殊性的低碳高脂ONS 与标准的或者高蛋白质或高能量ONS 相比并没有额外的优势，并且根据当时现有证据得出结论：在稳定期COPD 患者中，ONS 最佳疗效并不是通过控制宏量营养素的组成达到，而是通过小剂量、频繁给予EN 达到避免并发症和改善依从性的目的。

3.2 营养支持供给途径 营养支持途径有肠内营养（EN）与肠外营养（PN），但临床营养支持治疗的目标仍应是充分利用肠道营养，即EN。EN 按供给方式又可分为ONS 和管饲营养，主要适用于稳定期患者或胃肠功能良好的危重患者。其中ONS 有助于COPD 患者的能量摄入、体重、握力、PEmax 等各指标的改善。肠内营养更符合生理特征，主要体现在防止肠黏膜萎缩、维持菌群稳定、防止应激反应及维持免疫活性等[17]。两种营养支持途径是EN 优于PN,早期EN 优于晚期EN。对COPD 合并呼吸衰竭的患者分别使用EN、PN 两种营养支持方式持续1 周的研究，结果显示EN 组在BMI、血红蛋白、总淋巴细胞数、FEV1、动脉血氧饱和度等各方面临床与免疫指标的水平均显著优于PN组（P<0.05）[18]。

3.3 口服营养补充剂有效性的探讨

3.3.1 传统配方 ONS 是指除了正常食物外，为特殊医疗目的而补充口服的膳食食物，以液态、粉末或能量棒形式呈现。它可以是营养素完整齐全的,可整体替代一日3 餐，也可以是正常餐外的额外补充。2006年ESPEN 指南[16]并未强调营养素配比，而是推荐频繁、少剂量补充ONS 及提升患者依从性，以防止餐后过饱和呼吸困难发生。尽管脂肪的呼吸商最低，碳水化合物最高，据现有证据显示，与标准营养素配比或高蛋白或高能量的ONS 配方相比，肺病专用低碳水化合物、高脂肪的配方并无额外优势。

3.3.2 功能性新配方 鉴于慢阻肺患者的肺部氧化应激引起的炎症反应，国外学者就探索出强化营养素n-3 多不饱和脂肪酸在慢阻肺患者中的应用思路。Matsuyama 等人[19]在对比富含n-3 脂肪酸的营养补充剂（n-3 组）与不富含n-3脂肪酸的营养补充剂（n-6 组）对炎症细胞因子的影响中发现n-3 组唾液中炎症细胞因子水平显著降低（如IL-8、肿瘤坏死因子等）。而长链n-3 多不饱和脂肪酸是潜在有用的抗炎剂，有利于在慢性炎症中处于危险状态的患者。同样抗氧化维生素A、C、E 通过减少氧化应激而间接控制慢阻肺患者的炎症的作用。其他维生素方面，由于维生素D 的缺乏在慢阻肺患者中比较普遍，研究也发现25- (OH) -D3水平与FEV1 有关[20]（r=0.28,P<0.0001）。同时ONS 的适宜热卡及摄入频次也尤为重要。ONS 的能量提供并非多多益善，将1.3 倍REE 的能量供给与1.7 倍REE 能量供给方式比较，1.3 倍REE 组患者握力、体重增加，气流受限减轻，同时在控制疾病方面有显著改善。而1.7 倍REE 组虽然在体重、FM 等方面增加，但FFMI 却在降低，并且有气流受限增加。可见营养支持所提供的能量在改善患者营养状况、生活质量等方面也有很大影响。除了ONS 配方本身，与运动相结合也必不可少，Sugawara 等人[21]在对COPD患者进行12 周的营养支持加上低强度运动干预后得出了瘦体组织（FFM）与体重均显著增加的结论。此外，亮氨酸有优异的刺激骨骼肌合成的能力，使用富含亮氨酸的乳清蛋白作为ONS 的蛋白质来源，后期联合运动训练作为干预方式，能增强运动训练对运动耐受性。

4 展望

无论单独给予ONS 还是联合肺康复,对增加患者体重的是体脂还是瘦体组织仍存在较大争议。Meta 分析[17]显示营养支持虽然可改善FFM，但提升却并不显著。这可能与纳入的研究不够多、研究测量方法或工具不同有关，当然也可能与纳入患者的疾病严重程度，营养配方成分或干预方式未增加运动训练的原因有关。在ESPEN 肠内营养指南[16]中也提到在COPD 患者中使用EN 联合运动和合成代谢药物能改善营养状况和功能的潜力，有证据支持[13]提出改善FFM 质量可能需要特定的营养物质加盟（如亮氨酸、多不饱和脂肪酸）以及结合阻力训练或合成类代谢药物等等。

综上鉴于n-3 多不饱和脂肪酸的抗炎、适宜能量的补充对肌功能和生活质量改善的影响，我们可以推测运动、特殊营养物质、能量支持的热卡总数等众多未明确的因素都可能影响营养支持对患者营养状况的改善情况。ONS 对慢阻肺患者的积极影响很大程度取决于以下几点：(1）ONS是否有免疫营养成份和合适的能量密度；（2）患者的营养状态；（3）是否联合包括低强度四肢运动的肺康复训练。尚有众多其他原因，比如通过宣教加强患者对ONS 的了解和依从性。若是根据营养状态的不同进行个体化的营养补充，还需确定一个统一的营养不良诊断金标准，在此基础上考虑具体营养补充方案。

总之，关于COPD 患者的营养干预策略还有很多亟待解决的问题，仍需更多的RCT 去探究。