Th1/Th2失衡与多囊卵巢综合征

袁铖 华飞

苏州大学附属第三医院内分泌科，常州 213003

目前，多囊卵巢综合征(PCOS)的相关病因仍未阐明，考虑是遗传、环境及子宫内因素的相互作用。免疫功能与PCOS密切相关，免疫细胞及相关炎性因子可影响PCOS及其并发症的发生，其中辅助性T细胞(Th)起重要的调节作用[1]。Th1/Th2比例是反映体内免疫稳态的指标，其平衡失调可导致自身免疫性疾病的发生[2-4]。研究表明，PCOS患者Th1/Th2比例存在偏移，可导致PCOS患者性激素紊乱及卵巢功能损害[5]。现主要就Th1/Th2失衡与PCOS发病机制的相关研究进行综述。

1 Th1与Th2的生物学特性及意义

Th1主要分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-2、TNF-β和IL-12等，参与细胞免疫。Th2则分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13等，促进体液免疫。由于分泌的淋巴因子种类各不相同，Th1和Th2还可介导不同类型的超敏反应。Th2参与的IL-4分泌可进一步促进IgE合成，出现速发型超敏反应，而Th1分泌干扰素-γ则对IgE起负调节作用，对速发型超敏反应产生抑制作用。另外Th1参与了迟发型超敏反应，可能与IL-2、干扰素-γ等对巨噬细胞活化和促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)分化作用有关。

Th1和Th2各有不同的生物学特性，通过分泌不同细胞因子促进自身发展，同时又相互抑制，从而调节体内各种免疫反应。IL-2可同时促进Th1、Th2增殖，Th1通过合成干扰素-γ抑制Th2的功能，Th2分泌IL-4可与IL-13协同抑制Th1的功能。正常状态下，体内Th1和Th2处于动态平衡，当两者平衡失调会导致异常免疫应答[6]。

2 Th1/Th2失衡对PCOS发病作用机制研究

2.1 Th1/Th2失衡与胰岛素抵抗 PCOS患者因内分泌紊乱及代谢异常，可合并2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征等疾病，其中以腹型肥胖的PCOS患者最为常见[7]。胰岛素抵抗是PCOS重要并发症之一，Gong等[8]收集了39例PCOS患者(包含腹型肥胖者17例)及23名(合并腹型肥胖者9名)年龄匹配的育龄妇女，测定其血清干扰素-γ及IL-4等细胞因子的浓度，发现腹型肥胖的PCOS患者体内干扰素-γ浓度较对照组显著升高，IL-4的表达变化不明显。且随着腹围数值增大，体内Th1/Th2比例向Th1偏移，其胰岛素抵抗程度相应增加。脂肪组织是重要的胰岛素反应组织，脂肪细胞可促进T细胞分泌炎性因子(干扰素-γ、IL-6等)，加速胰岛素抵抗的致病过程[9]。临床中使用抗IL-6受体可明显降低血清胰岛素水平和胰岛素/葡萄糖比例，提高胰岛素敏感性[10]。最新临床研究证明，随着我国西南地区患者体重指数值增加，胰岛素抵抗程度逐渐加重，肥胖加剧体内炎性反应，巨噬细胞通过诱导脂肪组织产生促炎性反应，过度表达TNF-α，导致Th1/Th2比例失衡而促进PCOS的发生、发展[11]。TNF-α浓度升高通过c-Jun氨基末端蛋白激酶1/2及P38通路阻断胰岛素受体底物1和2表达，致下游蛋白激酶B不能进一步活化，降低摄取葡萄糖能力，导致体内出现胰岛素抵抗[12]。

2.2 Th1/Th2失衡与高雄激素血症 PCOS患者卵巢中产生过量的黄体生成素，可刺激卵巢间质细胞及卵泡膜细胞分泌大量雄激素，因此高雄激素血症是PCOS患者常见的临床特点之一，也是评估PCOS病程的另一重要指标。雄激素可直接影响下丘脑-垂体轴，改善免疫应答。在哮喘等过敏性疾病中，雄激素可通过CD4+T细胞表面雄激素受体发出信号，减轻Th2介导的过敏性炎性反应[13]。Moulana[14]发现，在高雄激素血症PCOS大鼠模型中CD4+T细胞、Th17及调节性T细胞平衡失控，提示PCOS患者体内存在一定的免疫功能失调，其中过多雄激素致PCOS免疫损伤引发肾脏损伤的风险，与慢性肾病患者相同。研究证实，雄激素能抑制Th2型细胞因子(如IL-4、IL-6)的作用，促进Th0向Th1分化，调节机体免疫功能[15]。合并高雄激素血症患者的子宫内膜增生中出现Th1分泌因子增多，导致子宫内膜增殖滞后，出现稀发排卵[5]。动物实验进一步证明，PCOS组TNF-α及IL-6表达水平明显高于对照组，提示PCOS体内存在Th1/Th2比例偏移[16]。可能的机制为雄激素通过磷酸化激活细胞外信号调节激酶1/2后由胞质转位到核内，介导核因子-κB活化，促进IL-6水平升高[17]。IL-6进一步通过gp130的同源二聚体化，激活Janus激酶2及信号转导与转录活化因子3信号通路，诱导下游基因表达[18]。IL-6表达于正常卵巢的卵泡膜细胞、颗粒细胞及间质细胞，可调节卵泡的生长发育，PCOS患者卵巢颗粒细胞上缺乏IL-6受体，使IL-6在卵巢缺乏作用靶点，导致卵母细胞发育缺陷，对妊娠结局产生影响。

2.3 Th1/Th2失衡与卵巢多囊样改变 健康孕产妇Th1型细胞因子表达呈抑制状态，而PCOS患者体内长期处于亚临床炎性反应状态，表现为Th1分泌亢进，炎性因子持续攻击正常组织，产生过度细胞免疫反应，致卵巢局部组织出现炎性病理反应，卵泡液中TNF-α及IL-6表达水平升高，从而影响卵泡质量，易诱发流产、不孕以及妊娠期并发症等问题[19]。Liang等[20]发现，行体外受精失败女性体内干扰素-γ、TNF-α显著高于受孕成功女性，认为通过Th1/Th2型细胞因子平衡状态能有效评估PCOS患者行体外受精后植入率及流产率。提取进行体外受精前女性卵泡液中的T淋巴细胞发现，Th1数量明显升高，Th2数量减少，且Th2表达细胞因子中以IL-4表达明显降低，说明局部卵巢Th1/Th2相关细胞因子比例失衡可能是发生PCOS的潜在机制之一[21]。相反Nasri等[22]观察到PCOS不孕妇女存在Th1/Th2比例失衡，主要以Th1分泌干扰素-γ减低为主要表型。炎性因子对卵泡形成中的机制研究尚不明确，考虑由于PCOS体内脱氢表雄酮水平升高，抑制干扰素-γ产生，进而影响卵巢颗粒细胞增殖，同时阻断磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的下游活化信号[磷酸化磷脂酰肌醇3激酶、磷酸化磷酸肌醇依赖的蛋白激酶、磷酸化蛋白激酶B(308)、磷酸化蛋白激酶B(473)]，上调促凋亡蛋白(Bax、caspase 3、caspase 8和caspase 9)，从而产生空泡状不成熟卵泡，降低受精率[23]。

3 Th1与Th2细胞因子临床干预

克罗米芬是目前治疗PCOS患者的一线用药，可显著提高临床排卵率及妊娠率[24-25]。研究发现，72例PCOS患者使用克罗米芬后有38例出现自发排卵，14例成功受孕[26]。分层分析显示，IL-10水平与排卵组中排卵数呈正相关，因此证明克罗米芬通过提升Th2相关细胞因子水平，改善临床效果。白藜芦醇是葡萄中的一种天然化合物，因其具有抗氧化及抗炎作用被人们熟知。动物实验中发现，白藜芦醇通过激活AMP活化蛋白激酶，改善体内IL-6及TNF-α水平，调节葡萄糖代谢平衡[27]。最新一项研究表明，合并多内分泌疾病(如1型糖尿病及自身免疫性甲状腺炎)且维生素D水平低下者，积极补充维生素D后，Th1型细胞因子表达水平下降，Th2型细胞因子表达水平提高[28]。现已证实维生素D浓度与生殖障碍有关[29]。通过对276例维生素D缺乏的不孕妇女进行维生素D补充后，其Th1/Th2比例显著下降。维生素D可促进Th0向Th2的转化，进而防止免疫反应过程对卵巢组织造成损伤。因此，在孕期可通过补充维生素D来平衡Th1/Th2比例，达到孕期保健。为评估维生素D影响PCOS患者中的Th1/Th2比例平衡，需参考更多Th1、Th2相关细胞因子(尤其是TNF-α和IL-10)的表达情况。临床上可通过检测相关细胞因子表达，调整细胞比例失衡，为PCOS治疗提供正确的方法。

4 展望

Th1和Th2参与并维持机体免疫稳态，且PCOS患者体内存在Th1/Th2比例失衡，以向Th1偏移为主，证实其失衡与PCOS的发病机制密切相关。Th1及Th2型细胞因子表达变化可活化或抑制下游信号通路，导致PCOS患者出现胰岛素抵抗、高雄激素血症及卵巢多囊样症状。克罗米芬及维生素D是临床常见的PCOS治疗药物，其通过调节免疫因子进而改善Th1、Th2平衡状态，提高临床妊娠率。但Th1、Th2及其分泌因子相关的调控机制暂不明确，仍需扩大样本量进一步研究各个细胞因子在PCOS中的作用机制。通过检测Th1/Th2平衡状态可评估PCOS病程进展，为PCOS患者提供新的治疗方案。