18F-FDG PET/CT 评估转移性肾癌靶向治疗疗效及预后的应用

周春燕 段东

重庆医科大学附属第一医院核医学科 400016

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的3%～5%。在美国，RCC 分别位居男性和女性恶性肿瘤的第6 位和第10 位，估计到2020 年新增病例73 750例，病死病例14 830 例[1]。RCC 早期易经血源性传播，高达17%的患者在确诊时存在远处转移[2]。转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）无手术指征，主要以保守治疗为主，约35%的mRCC患者或局部手术治疗后复发的患者通常需要全身治疗[3]。但mRCC 对放疗和化疗均不敏感，患者预后差，中位生存时间仅为12 个月左右[4]。近年来随着对RCC 发病机制的了解愈发深入，多种靶向低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）信号通路的药物已被研发并应用于临床[3]。目前用于mRCC的药物主要分为两类：血管内皮生长因子抑制剂（抑制HIF 下游基因功能）和mTOR 抑制剂（抑制HIF 翻译）[5]。前者包括舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、卡博替尼和乐伐替尼；后者包括替西罗莫司和依维莫司（everolimus，EVL）。有研究报道，靶向药物明显延长了mRCC 患者的无进展生存期（progression-free-survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）[6-7]。

美国食品和药物管理局已批准了11 种治疗mRCC 的一线和二线靶向药物[3]。在有多种靶向治疗方案可供选择的情况下，如何在疾病的自然病程中为每位患者选择最佳治疗方法是目前该领域面临的一个巨大挑战，因此需要寻找有效的生物标志物，准确和客观地评估靶向药物疗效并预测不良反应，这对于避免无效治疗、提高患者的生存质量也是至关重要的。

1 常用的疗效评价标准

1.1 实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）

对靶向治疗反应的评估一般是基于RECIST 标准[8]，该标准以肿瘤的最大径作为肿瘤负荷的指标。RECIST 标准包括4 类反应：①完全缓解（complete response，CR），定义为所有靶病灶消失，且无新发病灶；②部分缓解（partial response，PR），定义为所有靶病灶最大径之和减少≥30%；③疾病进展（progressive disease，PD），定义为所有靶病灶最大径之和增加≥20%和（或）出现新病灶，和（或）非靶病灶明确进展；④当最大径之和的变化不符合部分反应或进展性疾病时，称为疾病稳定（stable disease，SD）。RECIST 1.1 版标准[9]针对引起广泛争议及模糊不清的内容进行了修改，具有简单、最优化、标准化等特点。然而，RECIST 标准及RECIST 1.1 版标准都依赖于病变大小的变化来评估患者对治疗的反应。实际上，一些接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗的RCC 患者的肿瘤体积并未缩小，而是进入长期休眠，在此期间不会有肿瘤体积增大或新的转移[10]。有时因疗效较佳，肿瘤内部发生液化和坏死，而肿瘤外部形态变化不明显[11]。有研究报道，TKIs（如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼）治疗可导致RCC 肿瘤组织早期和广泛坏死[12-14]。然而，RECIST 标准并未考虑到治疗引起肿瘤组织坏死的情况，此时病灶的体积常保持不变甚至增大，根据RECIST 标准评估的治疗反应率很低，甚至表现为假阳性PD，但OS 却延长。若仅依据肿瘤的外部形态和大小的改变，RECIST 标准则易误判为SD 或者PD，所以RECIST 标准可能会低估靶向药物的客观有效率，从而低估了其疗效，导致灵敏度不高。甚至在Ⅱ期临床试验时，一些可能带来临床获益、值得进一步研究的靶向药物因为RECIST 标准低估了其疗效，而不能进入Ⅲ期临床试验，错失了可能有效的药物使用[15]。

1.2 Choi 标准[16]

Choi 标准由Choi 等[16]于2007 年提出，最初被应用于预测伊马替尼对胃肠道间质瘤的疗效，已被证实其较RECIST1.1 版标准更加灵敏和准确。Choi 标准包括：①CR，被定义为靶病灶全部消失、无新发病灶；②PR，被定义为肿瘤最大径缩小≥10%，或肿瘤密度值减少≥15% ；③PD，被定义为肿瘤最大径增加≥10%且密度变化不符合PR 标准，或出现新发病灶，或新出现瘤内结节或瘤内结节体积增大；④当肿瘤直径和密度变化均不符合CR、PR、PD 标准时，被称为SD。当抗血管生成药物使肿瘤发生坏死或囊变时，肿瘤的密度改变较大小改变更早、更明显，Choi 标准将肿瘤大小和密度的变化相结合，较RECIST 标准能更加准确和及时地评估靶向药物对肿瘤的治疗疗效。Schmidt等[17]的研究结果也证实了Choi 标准较RECIST 标准可以更好地预测mRCC 抗血管生成的疗效，从而决定是否继续抗血管生成治疗。尽管Choi 标准可以很容易地应用于常规标准化对比增强CT 扫描，但是使用这些标准评估舒尼替尼诱导的mRCC反应仍然存在一些局限性。有研究发现，根据RECIST 标准对使用舒尼替尼治疗的55 例mRCC患者进行评估，结果发现，7 例为PR、38 例为SD、10 例为PD；但根据Choi 标准进行评估，结果发现，36 例为PR、6 例为SD、13 例为PD[18]。这说明Choi 标准较RECIST 标准能诊断更多的缓解病例。在这项研究中，Choi 标准在第一次评估中比RECIST 标准更好地预测了疗效，但在以后的时间点，其预测值与RECIST 标准相似。虽然Choi 标准有助于在早期阶段确定谁可能受益于舒尼替尼，但其不能及早识别PD 患者，因此Choi标准的使用并不会改变苏尼替尼治疗mRCC 患者的治疗方案。

2 18F-FDG PET/CT 评估mRCC 靶向治疗效果及预后的应用

RECIST 标准和Choi 标准主要依靠肿瘤的形态学变化来评估靶向治疗的效果，而PET/CT 巧妙地将PET 与CT 两种先进的影像技术相结合，能同时提供功能代谢信息与解剖结构信息。与之相关的实体肿瘤PET 反应标准(PET response criteria in solid tumors，PERCIST）是一种新的疗效评价标准[19]，其通过一些半定量或定量指标从代谢角度评价治疗效果，使肿瘤的生物学过程变得可视化，可以发现肿瘤代谢的早期变化。18F-FDG 是葡萄糖的类似物，葡萄糖是合成氨基酸和核酸的主要碳源，代表葡萄糖代谢的18F-FDG 摄取量与活细胞数量及其增殖能力密切相关。当治疗引起肿瘤生长停滞或细胞死亡时，对18F-FDG 的摄取会减少[20]。一项Meta分析评价了18F-FDG PET/CT 在鼻咽癌患者中的预后价值，结果显示，对18F-FDG 高摄取预测鼻咽癌患者发生不良事件或病死的风险更高[21]。另一项研究结果发现，18F-FDG 摄取值与乳腺癌的肿瘤大小、乳腺X 线摄影密度和PR 阴性显著相关，这提示18F-FDG 高摄取可反映乳腺肿瘤的侵袭性和不良预后[22]。因此，18F-FDG PET/CT是评估肿瘤细胞葡萄糖代谢的有用工具，其作为肿瘤生物学活性的指标，已广泛应用于弥漫性大B 细胞淋巴瘤和乳腺癌等多种肿瘤[23-24]。有研究证实，在评定CR 和PD方面，PERCIST 标准较RECIST标准具有更高的灵敏度[25]。SUVmax、总病灶糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）和肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）是PET/CT 常用的3 个半定量参数。

2.1 SUVmax

SUVmax表示细胞对18F-FDG 等放射性示踪剂摄取的最大值，其测量方法简单、可重复，结果相对准确，是目前PET/CT 应用最广泛的半定量参数。治疗前后SUVmax的变化已被证实可以预测瑞格非尼对胃肠道间质瘤的临床疗效[26]。有研究还定义了新的、简单的评价晚期RCC TKIs 治疗疗效的标准，即反应良好：最大径之和不增加，SUVmax下降≥20%；中等反应：最大径之和不增加，SUVmax下降＜20%；反应差：最大径之和增加或出现一个或多个新病灶[10]。已有多项研究评价了SUVmax与mRCC 患者预后的关系[4,10,19,21,27]。这些研究结果均表明，不论是在治疗前或治疗后进行18F-FDG PET/CT 评估，对于接受不同系统治疗的mRCC 患者，具有高SUVmax者的预后较差。另有两项独立的研究结果表明，利用18F-FDG 摄取和肿瘤大小相结合的方法对TKIs 治疗的早期反应进行评估，不仅可以预测晚期RCC 患者的PFS，而且可以预测OS[10,28]。其中一项研究对接受TKIs 治疗1 个月后的30 例患者（舒尼替尼治疗16 例、索拉非尼治疗14 例）进行18F-FDG PET/CT 扫描，结果发现SUVmax降低＜20%的患者的PFS 低于SUVmax降低≥20%的患者（P=0.027），且肿瘤最大径总和增加者的PFS 低于肿瘤最大径总和不增加者（P=0.006）[10]。

许多研究报道18F-FDG PET/CT 可以预测RCC患者的预后，并评估RCC 对分子靶向治疗的反应。一项研究利用18F-FDG PET/CT 显像对至少接受2 个周期舒尼替尼治疗的12 例mRCC 患者进行评估，结果发现，摄取率最高的病灶SUVmax=2.9～11.8（平均6.3），11 例可评估患者中，9 例患者经舒尼替尼治疗1 个周期后早期PET/CT 表现与晚期CT 结果一致，其中1 例PET 和CT 均显示为PD、7 例为SD、1 例为PR。另2 例患者PET显示为PR、CT 显示为SD。然而，1 例患者在随访中后期确定为PR，这提示早期代谢改变是舒尼替尼活性的一个指标[29]。因此，纳入PET 结果对mRCC 患者的临床决策有一定作用。Vercellino 等[29]发现，1 例患者在经舒尼替尼治疗42 d 后PET 显示为PR，该病灶的SUV 降低＞50%；在CT 上，42 d后观察到了病灶减小，并在84 d 后才被证实为PR。PET/CT 所见的代谢改变与治疗84 d 后的CT 扫描观察到的肿瘤缩小相一致，这说明与单纯CT 相比，PET/CT 可以更早地为临床决策提供有用信息。另一项前瞻性研究结果发现，14 例mRCC患者接受舒尼替尼治疗2 个疗程后，SUVmax不变或降低（SD 或PR）的患者的预后比SUVmax增加（PD）的患者预后好（P＜0.031）[20]。该研究结果还发现，PET 和CT 作为评价治疗反应的工具存在明显差异：PET 显示3 例患者为PD、6 例患者有PR、4 例患者为SD；而CT 显示只有1 例患者病情恶化，其他患者为SD。以血管生成为靶点的TKIs治疗可改善RCC 患者的预后，但其作用是暂时的。Nakaigawa 等[30]通过162次PET/CT 连续监测了38 例经TKIs 治疗的RCC患者的18F-FDG 摄取情况，直到被判定为PD。结果显示，TKIs 治疗开始后，18F-FDG 加速聚集的10 例RCC 患者表现为PD，而TKIs 治疗抑制了18F-FDG 聚集的其余28 例患者，显示出更长的PFS（3.6 个月对6.5 个月，P=0.0026）。在TKIs 治疗期间SUVmax升高的33 例患者中，其中6 例患者连续口服mTOR 抑制剂依维莫司治疗，结果显示，6 例患者的SUVmax降低。为了揭示TKIs 抑制血管生成从而抑制供氧时，RCC 肿瘤细胞中18F-FDG 聚集加速的机制及其与mTOR 的关系，该团队通过体外实验研究缺氧条件下培养的人肾透明细胞癌细胞（786-O 细胞）与肿瘤发生相关蛋白的表达，结果显示，缺氧条件下存活的786-O细胞葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）-1、细胞周期素D 和缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的表达加快。此外，当786-O 细胞在相同的缺氧条件下与经典的mTOR 抑制剂雷帕霉素一起培养时，由缺氧诱导的这些蛋白质的过度表达被抑制。这些体外研究结果表明，mTOR活性的增加可能会引起TKIs 治疗期间诱导的RCC 中18F-FDG 聚集的增加。该研究通过PET/CT检测RCC 中mTOR对18F-FDG 聚集的促进作用，显示了肿瘤组织对TKIs 的抵抗，这提示18F-FDG PET/CT 不仅可以作为TKIs 治疗过程中RCC 初始反应的监测方法，而且可以作为TKIs 治疗过程中RCC 状态的监测方法。Ito 等[31]评价SUVmax作为mTOR 靶点抑制剂EVL 治疗mRCC 预后的预测指标，结果发现，30 例患者的中位PFS 为3.77 个月，EVL 治疗后中位OS 为11.67 个月。入选患者按术前SUVmax（中位数为7.6）和治疗后1 个月SUVmax（中位数为5.7）分为2 组，结果发现，在EVL 治疗前及EVL 治疗后1 个月，SUVmax较高患者的PFS 和OS 均明显低于SUVmax较低的患者。多元Cox 风险回归分析结果表明，接受EVL 治疗后1 个月，SUVmax是PFS和OS 的独立预测因子。这些结果说明通过18F-FDG PET/CT 评估SUVmax可以准确预测PFS，并可指导有不良反应的EVL治疗的RCC 患者是否继续或改变治疗方案。

一项前瞻性研究评估了18F-FDG PET/CT 能否预测接受分子靶向治疗的晚期RCC 患者的OS，该研究包括81 例接受单分子靶向治疗（43 例索拉非尼、27 例苏尼替尼、8 例替西莫司、1 例阿西替尼、1 例帕唑帕尼及1 例依维莫司）并计划进行二线分子靶向治疗的晚期RCC 患者，结果显示，SUVmax从无法检测到23.0（中位数7.1）不等。SUVmax亚分类显示，SUVmax≤7.0（39 例）、7.0～12.0（30 例）和≥12.0（12 例）的中位OS 分别为32.8、15.2、6.0 个月。高SUVmax患者的预后不良，多因素分析结果显示其是晚期RCC 独立的生存预测因子（P＜0.001）[32]。这表明首次分子靶向治疗后利用18F-FDG PET/CT 评估RCC 患者的SUVmax能够预测其OS。

上述研究结果表明，18F-FDG PET/CT 所提供的SUVmax是评价晚期RCC 预后的一个有用指标，它的早期变化可以反映肿瘤靶向药物的疗效，有助于筛选出对特定靶向药物不敏感的患者，可以及时改变治疗策略。

2.2 TLG 和MTV

SUVmax仅显示恶性肿瘤对18F-FDG 的摄取最高强度，不能反映肿瘤的整体代谢情况，为了进一步反映肿瘤的整体生物学特征，近年来越来越多学者开始研究TLG 和MTV 这两个代谢参数。

MTV 是指肿瘤中代谢活性较高的组织体积，即ROI 内所有大于SUVmax阈值的肿瘤组织之和，反映代谢活跃的肿瘤细胞数量。选定SUVmax阈值后，由计算机自动计算MTV，目前其最常用的阈值为SUVmax=2.5 和＞50% SUVmax。对同一种恶性肿瘤来说，肿瘤体积越大，对靶向药物的抗药性越强，且肿瘤细胞发生转移的可能性就越大，MTV将肿瘤的功能代谢与体积相结合，较SUVmax更能反映肿瘤的整体负荷。TLG 是基于MTV 计算出来的另一个参数（TLG=MTV×SUVmean）[33]，它结合了肿瘤代谢体积和代谢水平的半定量参数，能够反映肿瘤葡萄糖代谢量的总和。肿瘤的整体负荷可以通过原发肿瘤、淋巴结和远处转移的MTV 或TLG的总和来评估。

已有相关研究结果证实了MTV 和TLG 在复发和难治性霍奇金淋巴瘤[34]和晚期非小细胞肺癌[33]预后评估中的价值。Yoon 等[35]指出，TLG 是mRCC的重要预后因子，TLG＜160 g 的患者的平均生存时间明显长于TLG≥160 g 的患者。Hwang 等[36]研究结果表明，MTV 和TLG 是预测mRCC 患者PFS和OS 的独立预后因素，高MTV 或TLG 患者的临床疗效比低MTV 和TLG 患者差。此外，MTV 和TLG 可以为抗血管内皮生长因子靶向治疗的临床高危mRCC 患者提供额外的预后信息。

3 18F-FDG PET/CT 的局限性与不足

SUVmax、MTV 和TLG 等半定量参数在评估mRCC 靶向治疗疗效及预后中的价值已得到肯定，但其作为生物学标志物的作用尚未被纳入标准，目前仍有诸多局限性和不足之处。

3.1 局限性

18F-FDG 是临床最常用的放射性示踪剂，属于葡萄糖类似物，其被细胞摄取和代谢的前一阶段与葡萄糖相似。首先通过细胞膜表面的GLUT 转运到细胞内，然后经己糖激酶的作用，磷酸化生成18F-FDG-6-磷酸盐。18F-FDG-6-磷酸盐既不能继续参与糖代谢反应，又不能自由进出细胞膜，从而滞留在细胞内[37]。目前发现的GLUT 有5 种亚型，分别为GLUT-1～GLUT-5，其中GLUT-1 对18F-FDG的摄取起主要作用[38]。但由于肾透明细胞癌占RCC的绝大部分，而肾透明细胞癌细胞的GLUT-1 表达、线粒体内己糖激酶活性以及葡萄糖代谢水平均较低，而18F-FDG-6-磷酸盐的分解酶较多，导致18F-FDG 在肾癌组织中的摄取较少或者不摄取[39]，且18F-FDG 经泌尿系统生理性排泄使肾脏本底放射性摄取增加，可能会掩盖实际存在的微小病变，引起假阴性结果。另外某些炎性病变和良性肿瘤也会出现对18F-FDG 的高摄取，从而导致PET/CT 出现假阳性结果。多项研究发现，18F-FDG PET/CT 对原发性RCC 的诊断存在局限性，但对转移灶及复发灶诊断的灵敏度较高，原因之一可能是转移灶及复发灶的探测不受尿液排泄的干扰[40-41]。由于肿瘤细胞对18F-FDG 的摄取与细胞的生物学特性有关，故对于原发灶及转移灶的放射性摄取是否存在差异，目前的研究尚无一致性结论。徐白萱等[41]发现，转移灶阳性均见于原发灶阳性者，这提示原发灶和转移灶的生物学特性基本趋向一致，但该研究中也发现了RCC 切除后肺转移灶阴性而骨转移灶阳性的患者，这提示肿瘤转移过程中生物学特性可能发生变异，有待于进一步的前瞻性研究去证实。

3.2 肿瘤异质性

有研究结果发现，不同肾细胞组织学亚型之间的基线SUVmax有一定差异，这些差异表明，肾细胞亚群在生物学行为和代谢方面存在显著异质性[42]。因此，如果将来对18F-FDG PET/CT 在RCC 中的作用进行研究，组织学上应该保持一致。

3.3 最佳扫描时间

Kayani 等[43]发现，使用舒尼替尼治疗患者疾病的进展时间与肿瘤对18F-FDG 的摄取程度呈负相关。该研究结果显示，18F-FDG PET/CT 显像在第16 周显示有12 例为PD，其中有10 例在第4 周的18F-FDG PET/CT 上显示对治疗产生了初始反应。这说明第16 周的18F-FDG PET/CT 随访结果与患者的实际治疗效果更相符，而不是在早期的第4 周。Vercellino 等[29]也发现，与治疗前的PET/CT 显像相比，仅中期PET/CT 监测舒尼替尼治疗晚期RCC无临床价值。因此，目前关于行PET/CT 扫描的最佳时间点也存在争议，有待更多研究来确定。

3.4 评价指标较单一及诊断界值模糊

过去，PET/CT 在肿瘤中的应用主要通过测量SUVmax、MTV 和TLG 等半定量指标进行分析，但其临床价值有限，且影响SUVmax等半定量参数测定结果的因素较多，如扫描仪校准、机器与注射时间之间的时钟同步、患者体重、空腹血糖水平、图像采集时间、图像重建算法、部分容积效应和ROI 定义等，导致疾病诊断相关的半定量参数界值在不同研究中尚存在一定分歧。在Ueno 等[10]提倡的新标准中，将PR 定义为SUVmax的降低≥20%。而Kayani 等[43]评估RCC 对舒尼替尼治疗的反应时，定义的SUVmax临界点为20%，并在16 周后通过评估成功预测了疾病进程。近年来，有关肿瘤PET/CT 图像纹理分析的研究逐渐增多，图像纹理分析是指借助计算机获取人类肉眼观察不到的影像纹理信息并进行统计或建模分析，可更准确地评估疗效和预后，应用前景更广泛，但是目前尚处于小规模试验的探索阶段。

3.5 成本、辐射剂量和有效性

由于PET/CT 的辐射剂量来自显像剂产生的内照射和CT 的X 射线外照射，因此与单独部位普通CT扫描相比，患者所接受的有效辐射剂量更大[44]。而与多普勒超声及CT 扫描相比，PET/CT 扫描所需要的经济及时间成本更多。且PET/CT 发展的时间较短，经验不足，很多临床数据缺乏准确的验证，使其有效性受到较多质疑。

4 小结

现有证据表明，与其他检查相比，PET/CT 可以更好地评估治疗反应与预后，是RCC 靶向治疗中应用前景最广泛的“影像学生物标志物”[30-32]。其可以为临床决策提供有用的信息，这些信息有助于筛选出对特定靶向药物不敏感的患者，并成为今后临床研究的基础。但其作为评估RCC 靶向治疗效果的生物学标志物还未被纳入标准，目前仍有诸多问题尚未解决。因此，需要更大样本量的前瞻性研究来验证早期结果并使评价过程标准化，然后才能用于帮助RCC 患者确定个体化治疗策略。相信随着进一步的深入研究，更多新型显像剂的出现以及影像处理技术的发展和应用，PET/CT 在RCC 的疗效及预后评估中会发挥更大作用。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明周春燕负责文献的分析与综述的撰写；段东负责综述的修改与审阅。