心肌T1-mapping进展：成像技术与临床应用

周笛，赵世华，陆敏杰

心肌T1-mapping成像是极具潜力的心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)绝对定量技术，能够量化图像中每个组织体素的T1弛豫时间，即T1值。T1-mapping技术可用于定量检测局灶性或弥漫性心肌疾病，评估无症状性心肌重塑，甚至可用于常规成像序列如钆延迟增强(late gadolinium enhancement，LGE)和常规T2加权成像检查中易遗漏的病灶，用于疾病早期的诊断与风险评估。纵观近5年发表于中文核心期刊有关T1-mapping的综述类文献[1-5]，或只介绍技术原理，或介绍其对几种特定心血管疾病的临床应用，对T1-mapping成像的系统性概述尚有待完善，也无有关T1-mapping技术在指南中的纳入情况。本文首次对T1-mapping成像的序列、成像技术以及在水肿、纤维化及浸润性心肌病变中的临床诊疗全过程应用价值进行了综述，对国际共识中有关T1-mapping的纳入进行总结。

序列及成像技术

1.扫描序列

目前T1-mapping扫描序列包括反转恢复和饱和恢复的序列，以及二者联合的序列。

①反转恢复序列 1970年发表的Look-Locker(LL)序列是当今许多T1-mapping扫描技术的基础。LL序列通过一次脉冲使净磁化反转180°，连续获取纵向磁化恢复周期多个不同反转时间的读出脉冲，产生20个T1加权图像，利用这些图像的数据点形成指数恢复曲线[6]。该技术的优点是兼顾了大量测量数据的高精度和分段采集的高分辨率，但采集过程要持续20分钟，期间受检组织应保持静止状态，这对心脏成像并不现实。虽然心电图门控技术可创建整个心动周期的图像，但只能用于ROI分析；在心脏复杂运动时无法逐像素计算T1值；平面运动改变磁化恢复曲线也会导致T1误差[7]。

改良的LL序列(modified Look-Locker Inversion recovery，MOLLI)在一个反转脉冲之后，在多个连续心动周期的舒张末期采集单次平衡稳态自由进动图像，图像集的反转时间以RR间隔的倍数划分[8]。与传统的连续LL序列相比，在相同的心脏相位可以通过运动校正像素计算T1值以改善心脏或呼吸运动造成的误差。但是，由于T1、T2弛豫时间、磁场不均匀性、磁化传递以及非共振效应和反转脉冲效率之间的系统性联系，T1值被低估；对于某些急性期或心衰患者来说，屏气时间仍然较长；对心率依赖性较高。因此，MOLLI对心肌组织表征异常具有敏感度高、特异度略低的特点[9]。

2010年，Piechnik等[10]提出的缩短的MOLLI序列(shortened modified Look-Locker Inversion recovery,Sh MOLLI)，更加显著地缩短了扫描时间并降低了心率依赖性。但由于图像集之间单次心跳的间歇恢复期非常短，当T1值较大时采集到的数据集较稀疏，无法保证估计T1值理论模型的兼容性。因此该技术存在T1值被低估及易产生伪影的技术壁垒，图像信噪比也低于MOLLI序列。

②饱和恢复序列 饱和恢复单次激发采集(saturation recovery single-shot acquisition，SASHA)序列利用心电图门控单发平衡稳态自由进动技术，在获取第一个图像之后施加磁化准备，收集剩余九个饱和脉冲图像，每个图像彼此独立[11]。因此，SASHA等饱和恢复序列比反转恢复序列更加准确，不易受T1、T2、磁化传递及磁场异质性的影响。但与反转恢复序列相比，饱和恢复序列的动态范围减小，T1精确度降低。最近研发的可变翻转角读数与双参数拟合方式优化了饱和恢复时间，使SASHA的心肌T1精确度与MOLLI法近似。同时，有研究者还提出了组合的独立心率饱和脉冲准备反转恢复序列，可以产生与SASHA类似的T1值，精确度介于MOLLI和SASHA之间。

2.心肌T1-mapping与细胞外间质容积分数

正常心肌由三个主要部分组成：细胞、血管和间质。间质和血管内部分合在一起通常称为细胞外间质容积分数(extracellular volume，ECV)。大多数心血管疾病如水肿、重塑或纤维化时ECV扩大，主要是由于间质成分的增加。ECV可以通过初始T1值、增强后(> 10分钟)T1值和红细胞比容可计算，具体公式为ECV =(1-hematocrit)(1/T1(tissue post-Gd)-1/T1(tissue native))/(1/T1(blood post-Gd)-1/T1(blood native))。

初始T1-mapping是指在不使用对比剂的情况下直接进行图像采集，细胞内和ECV的相对大小的变化影响心肌的T1弛豫时间[12]。该技术敏感性较低，大多数心肌病初始T1值变化幅度较小而难以鉴别。此外，初始T1值的变化不一定引起ECV变化，绝对T1正常值还可能随磁场强度和扫描序列的不同而有所变化。增强后T1-mapping是使用钆对比剂一段时间后进行图像采集，利用后处理软件和线性拟合技术分析得出增强后T1-mapping图。受给药剂量、对比延迟时间、肾功能、贫血和场强等多种因素影响，增强后的绝对心肌T1值稳定性和可重复性逊于初始T1-mapping，一般不单独用于临床诊断。与前两种技术相比，ECV独立于场强及序列，可重复性、可比性均较单纯的T1-mapping稳定，并且与组织学证实的心肌胶原蛋白含量之间具有高度一致性[13]。

临床应用

T1-mapping技术是极佳的无创心肌组织表征技术，在各种心脏疾病的诊断检查和预后中都发挥着重要作用[14]。基于美国心血管核磁共振成像协会与欧洲心脏病学会2013年联合发表的心肌T1-mapping及ECV定量技术的共识性声明，2017年美国心血管核磁共振成像协会发表了心血管磁共振参数化mapping技术的共识建议[15]，共包括以下几个方面：更新了现有的实验和临床数据；更新了临床适用症；对最新的CMR方案与技术给出具体实践建议；提供研究指南。共识表示从病理生理机制及组织特征角度分析，T1-mapping与ECV技术评价心肌急性损伤、纤维化及浸润性病变的临床效用都较显著。心肌急性水肿和纤维化时，液体或胶原成分在细胞外空间扩张使初始T1值增加。在浸润性疾病中，异常物质在心肌间质积聚并改变间质部分的T1特性。绝大多数疾病使初始T1值增加，包括淀粉样变性、结节病和全身性系统性炎症等。少数表现为心肌初始T1值降低，包括铁沉积、Anderson-Fabry病、脂肪瘤化生等。

1.水肿性疾病

①急性心肌梗死 急性心肌梗死最常见的是由动脉粥样硬化斑块破裂或闭塞性栓塞引起的在细胞水平的心肌缺血、坏死。心肌细胞破坏、周围间质水肿、心肌水分增加等导致初始T1值及ECV的增加及增强后T1值的下降。初始T1-mapping比T2-mapping、传统T2加权成像和LGE能更准确地识别急性心肌损伤，定量评估水肿的存在[16]。急性梗死区域心肌的初始T1值及增强后T1值分别比正常心肌增加(18±7)%，降低(27±4)%[17]。初始T1-mapping诊断急性心肌梗死的敏感度和特异度分别达96%和91%，比T2*更加敏感[18]。另外，初始T1-mapping还可用于评估心肌缺血。利用犬心肌梗死模型可证实初始T1-mapping能够精确定量评价缺血心肌，与T2-mapping有相同的效能[19]。

②心肌炎 临床实践中另一种常见心肌水肿病因是急性心肌炎，它的临床表现多变广泛，从无症状到心源性休克甚至猝死，但症状和实验室检查结果通常是非特异性的。CMR是目前用于评估疑似急性心肌炎的主要诊断工具，2009年建立的CMR成像路易斯湖共识标准依赖于传统的T2加权序列、早期钆增强和LGE的成像结果[20]。但T1-mapping可通过显示心肌水含量的增加从而诊断心肌炎，无需使用对比剂或参照正常心肌及骨骼肌。在心肌炎的诊断、检测心肌局部微小病变、区分心肌炎急性期和恢复期方面，T1-mapping均比LGE和T2加权成像更有优势[21]。且T1-mapping不仅可显示心肌微小病变也可显示心肌弥漫性病变[22]。有研究报道以T1值>990 ms(1.5T Sh MOLLI)为基线，T1-mapping诊断急性心肌炎的敏感度、特异度及符合率分别为90%、91%和91%[23]；初始T1值>5 SD可诊断急性心肌炎，符合率高达96%；初始T1值>2 SD可诊断恢复期心肌炎；符合率高达97%。2018年JACC主刊发表了更新的心肌炎CMR诊断标准(路易斯湖标准)，取消了在临床实践中不常用的早期心肌强化，增加了T1-mapping和T2-mapping两个新的定量技术，进一步完善了CMR诊断标准[24]。建议基于T2(T2-mapping或T2加权成像)的心肌水肿和T1(T1-mapping、ECV及LGE)的心肌损伤两个标准均为阳性，即可诊断急性心肌炎。当基于T1和T2的技术中只有一种检测为阳性时也能在一定程度上支持诊断为急性心肌炎。

③其他 Takotsubo心肌病是一种急性心力衰竭综合征，通常由强烈情绪事件引发，一般短期能恢复。在急性期，初始T1-mapping可用于识别相关急性心肌水肿[25]。有研究表明，这种心肌病可能伴发持续性后遗症，而初始T1值在发病后13～39个月都呈升高状态[26]。此外，心脏移植术后患者通常要通过连续心内膜心肌活检监测急性同种异体移植排斥反应，这是移植后一年内死亡的主要病因。但心内膜活检属于有创检查，且不能提供心脏结构及功能信息。目前已提出利用CMR的ECV和T2-mapping技术组合评估排斥反应的替代生物标志物[27]。研究还发现多发性排斥反应发作患者的心肌显示ECV值升高可能预示较差预后，这还需要大规模研究进行验证。

2.纤维化性疾病

①肥厚型心肌病及扩张型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)组织学上表现为心肌细胞肥大、排列紊乱，细胞外间质容积增加。HCM的心肌纤维化似乎是一个隐匿、渐进的弥漫性过程，早期LGE成像探测敏感性较低。而初始T1值不需要正常心肌对照，可早期发现心肌纤维化，且T1值与壁厚呈正相关，提示它可以用作HCM早期心肌纤维化及纤维化严重程度的标志物[28]。同初始T1-mapping类似，ECV值在HCM通常也增加，比高血压性心脏病更显著[29]。T1-mapping还可以帮助区分HCM和运动员性左室肥大，运动性左室肥大主要影响心肌细胞的体积使细胞内部分增加，但ECV值降低[30]。

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的特征为单侧心室或双侧心室扩大，心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭，是心血管致残致死的重要病因。传统LGE通常用于评估中晚期DCM患者明显的心肌纤维化，而初始T1及ECV值在DCM早期(射血分数保留节段)即均可增加[31]。由于DCM属于非缺血性心肌病，绝对定量的T1-mapping及ECV 可较LGE更准确地识别正常心肌和纤维化。T1-mapping及ECV还是非缺血性DCM预后的独立预测因子，包括全因死亡率、心力衰竭相关住院治疗、死亡及心脏移植[32]。这表明它可以作为一种无创影像学指标指导患者的危险分层和疾病管理。

研究显示，HCM和DCM患者的心肌初始T1值(3.0 T)分别为(1254±43)ms、(1239±57)ms，明显高于正常人(1070±55)ms[33]。HCM和DCM患者的ECV高于正常人，但差异没有统计学意义，表明ECV的改变与心脏功能相关。此外，T1-mapping还可以定量分析室间隔导管消融术后的心肌瘢痕。

②缺血性心肌瘢痕 急性心肌梗死后，心肌坏死细胞被细胞外胶原纤维替代，形成缺血性纤维瘢痕。初始T1值已被证明可用于评估存活心肌，即略高于远端正常心肌，而低于梗死心肌。一项包括30例急性ST段抬高心肌梗死患者、30例梗死超过1年的患者和20名对照患者的研究显示[18]，初始T1-mapping能够鉴别陈旧性心肌梗死患者的存活心肌和梗死心肌，敏感度和特异度均为88%。由于没有水肿混淆，与急性梗死相比，T1-mapping技术在陈旧性心肌梗死方面的表现更好(敏感度和特异度均为79%)。

③其他 左室心肌致密化不全是由于胚胎时期心肌致密化早期停滞导致的遗传性疾病，也可以与先天性心脏病并存，最常累及左室心尖及侧壁，严重者左室其他部位甚至右室也可受累。一项包括31名患者和8名对照的小型对照研究显示[34]，与正常对照相比，心肌致密化不全患者的T1值升高(即使没有LGE)，表明针对该病T1-mapping检测心肌纤维化比LGE更敏感，当然这一结果还需要更大规模的研究来验证。

射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)作为一种临床综合征，患者有心力衰竭的症状和体征，左室射血分数正常或接近正常(LVEF≥50%)。在心衰患者中，只有HFpEF患者与弥漫性心肌纤维化增加和舒张功能受损显著相关[35]，即HFpEF患者的T1及ECV增加与患者的心功能及临床症状相关，这对该病的诊断及严重程度评估具有重要价值。

在糖尿病早期，患者心脏收缩和舒张功能与增强后T1值相关。虽然一般很少有针对增强后T1值研究，但对比研究有无糖尿病患者的CMR图像及数据，糖尿病患者ECV显著高于无糖尿病患者，ECV的升高还与患者死亡率及心室功能衰竭相关[36]。

弥漫性心肌纤维化还是主动脉瓣狭窄患者心肌损害的标志，与疾病预后及主动脉瓣置换术后的预后有关。初始T1值与主动脉瓣狭窄患者的心肌细胞顺应性呈中等相关(r=0.65)[37]，无症状患者的初始T1值与心室功能、结构、心肌纤维化和心室重塑相关。严重主动脉瓣狭窄患者的初始T1值显著高于无症状患者，其ECV还与胶原体积分数、主动脉瓣面积和心脏功能等相关。

3.浸润性疾病

①心肌淀粉样变性 心脏作为淀粉样变性受累器官之一，病理性淀粉样蛋白在心肌间质内弥漫性浸润，由此导致的钆沉积在LGE图像上显示为斑片状或弥漫性心肌信号增强。但弥漫性浸润会改变心肌的信号特征导致心肌信号假性缺失[38]。淀粉样变性患者还经常伴发肾功能衰竭，限制了对比剂应用。T1-mapping诊断心肌淀粉样变性的符合率高达92%，受累心肌的初始T1值>1020ms[39]。ECV值的变化比初始T1值更明显，与左室射血分数、室间隔厚度及左室质量都相关，是评估疾病严重程度是极佳指标。研究显示，ECV>45%，患者死亡风险增加2.84倍；初始T1值>1044 ms，患者死亡风险增加4.39倍，而单独测量增强T1值没有预测价值[40]。

②铁负荷过载 血清铁通常与转铁蛋白结合在血浆中传递，当体内铁循环的容量超过转铁蛋白可以结合并安全储存的上限时，它将以有毒的非转铁蛋白结合铁的形式在体内流动。这种非结合形式的铁沉积可以在心脏中，并造成细胞水平损害[41]。由于铁是一种顺磁性物质，可显著缩短T1、T2和T2*值。利用T2*-mapping可以实现心肌铁沉积状态的检测及半定量分析。心肌铁过载患者T1和T2*之间存在线性关系，因此T1-mapping也可用于评估铁过载[42]。有关地中海贫血患者的研究显示，T1-mapping不受空间不均匀性的影响，尤其适用于早期或轻度铁过载患者[43]。T1-mapping可用于量化不同原发病患者的铁负荷过载，与T2*-mapping相比具有更高的可重复性。

③其他 Anderson-Fabry病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，细胞内脂质成分聚集导致了初始T1值显著降低，最明显的是患有心室肥大的患者，但即使是没有心室肥大的患者也可以检测到初始T1值的下降，表明T1-mapping也可用于疾病早期阶段的诊断[44]。由于其他表现为左室肥厚的疾病T1值常升高，一般心肌初始T1值<940 ms可区分Anderson-Fabry病与其他表现为左室肥厚的病变[45]。

结节病是一种非干酪样肉芽肿性浸润性疾病，临床上仅有少部分心脏结节病患者被诊断。研究表明，活检证实为系统性结节病的患者中，心肌的基线T1值显著高于正常对照组，ROC曲线下面积达0.96[46]。即使在无症状的患者中也发现初始T1值升高。此外，在接受全身性类固醇治疗的患者中，随访显示T1值降低，而未接受治疗的患者T1值则没有变化。

已知引起心肌纤维化的其他全身性炎症性疾病包括类风湿性关节炎、系统性硬化症和系统性红斑狼疮[47-49]。在这些病症中，与正常对照相比，都可以观察到患者的初始T1值和ECV升高。

前景展望

近10年来，心脏T1-mapping及ECV快速发展，但仍有许多因素限制了其在临床实践中的广泛应用。尽管如此，与传统的LGE相比，T1-mapping在定量检测局部或弥漫性病变，评估心肌水肿、纤维化及浸润性疾病方面的优势还是显而易见的。随着磁共振软硬件技术的持续快速发展，未来T1-mapping对心血管疾病的诊断、治疗、危险分层及预后判断，以及探索疾病的病理特点、发病机制、疗效进展方面将会发挥更大的作用。