CMR在急性心肌炎的研究进展

李浩杰 综述 夏黎明 审校

WHO将急性心肌炎(acute myocarditis，AM)定义为一种由组织学、免疫学及免疫组化确定的心肌炎性疾病[1]。流行病学显示心肌炎发病率较高，特别好发于年轻男性患者，可能与男女雌激素水平差异相关[2-4]。AM可为感染性、特发性、自身免疫性、毒素或药物引起[5]。在感染性病因中，以病毒感染最常见。病理生理学上心肌炎包括三个不同的阶段：第一阶段是病毒诱导的心肌细胞破坏；第二阶段，宿主特定的免疫反应激活，导致T细胞分泌细胞因子，进而发现并清除感染的心肌细胞，而这可能破坏正常的心肌细胞；第三阶段，急性炎症过程减退，受损的心肌细胞被胶原蛋白取代，发生弥漫性纤维化，心肌炎从急性转变为慢性阶段。AM的临床表现异质性较大，可以为无症状、类似心梗症状、心律失常、新发心衰等，特别是当AM呈暴发性时，引起血液动力学不稳定和心源性休克，导致死亡率较高[6-7]。

由于上述AM临床特征及病理学表现多样性，临床上诊断AM极具挑战性。心内膜活检(endomyocardial biopsy，EMB)作为心肌炎诊断的金标准，但由于其有创、敏感性低，在临床上应用受限[8]。一些非侵入性诊断手段如肌钙蛋白、心电图、超声及SPECT等由于各自具有局限性，不能明确诊断心肌炎及区别缺血或非缺血性心肌损伤。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)作为一种安全、非侵入性检查手段不仅可以评估心脏形态、功能及瓣膜情况，而且还可进行准确的心肌组织学特征成像，对心肌炎诊断及预后评估有重要价值。

CMR诊断AM

CMR可以在组织学水平评估急性心肌炎病理学改变，包括水肿，心肌充血、毛细血管渗漏、心肌坏死及纤维化。2009年路易斯湖标准(Lake Louise Criteria，LLC)推荐“T2WI评估心肌水肿，早期增强(early gadolinium enhancement，EGE)评估心肌充血，延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)评估心肌坏死及纤维化，三种条件只要符合两种”可诊断心肌炎，且文献证明与使用单一CMR技术相比，LLC提高了CMR诊断准确性[9-11]。虽然心包积液是诊断心肌炎的有价值征象，但不包括在路易斯湖标准中。Lurz等[12]比较LLC与心包积液增加作为新的标准(心包积液、水肿、充血和细胞损伤，符合三种可诊断心肌炎)，发现与LLC相比，心包积液增加没有明显改善诊断准确性。在2018年更新的路易斯湖诊断标准[13]，建议以T2为基础标准(整体或局部心肌T2值增加或T2WI心肌信号增高)，加上至少一个以T1为基础标准[心肌T1，细胞外容积分数(extracellular volume，ECV)增加或LGE]可以提高诊断AM的特异性。在特定临床环境中，只有一个(即基于T2的或基于T1)标记物仍然可以支持AM的诊断，尽管其特异性较低。

1.T2WI

正常心肌组织中，无论是在细胞内还是细胞外，质子以结合水形式存在。心肌发生损伤时，病毒复制及炎症反应会破坏心肌细胞导致自由水及蛋白增加，且后续炎症因子释放会增加心肌灌注，加重心肌内自由水含量[14]。自由水中质子在磁场中存在长T2效应，因此受损心肌在T2WI上较正常心肌信号增高[15]。T2WI常用的三反转自旋回波序列，可抑制脂肪信号，改善心肌水肿的检出和评估。当心肌弥漫性受累时，心肌信号与骨骼肌信号比值≥2.0提示水肿[10]。Gagliardi等[16]研究了患有AM的儿童，发现有和没有AM的患者心肌T2信号有显著差异。但T2WI易受到呼吸运动及心律不齐影响，图像伪影较重，信噪比降低，且对于心腔内血流较慢患者，心内膜下血流信号增高，导致近心腔心肌对比较差[17]。

2.EGE

心肌细胞损伤释放炎症因子释放引起血流灌注增加，心肌充血，采用自由呼吸增强T1WI可显示心肌异常强化[18-19]。以骨骼肌为参考标准，增强后心肌及增强前心肌信号强度比值≥4.0或当骨骼肌发生炎症时，心肌绝对增强值超过45%提示心肌充血[9]。前人研究结果表明，EGE诊断心肌炎敏感度为63%～85%，特异度68%～100%[9,11]。Gutberlet等[11]以组织学和免疫组织学作为金标准，发现EGE作为疑似心肌炎患者心肌炎症最准确检测方法，83例有症状患者中仅有48例出现组织学炎症证据，49例出现免疫组织学炎症证据。此外，EGE不能反应对比剂在心肌局部分布情况，扫描时间较长。Perfetti等[20]应用对比增强稳态自由进动序列(steady state free procession，SSFP)可更好识别增强心肌，在该研究中，心肌充血被定义为高于平均值的两个标准差，77%的患者心肌充血，充血心肌与炎症标志物增加及LGE程度有关。虽然新的方案采集时间短，与EGE具有类似的诊断准确性，研究没有直接比较SSFP与EGE的诊断准确性。此外，因为T1WI增强在自由呼吸下进行，图像质量差，当骨骼肌受到炎性肌病影响时，标准化心肌T1WI增强也会受到影响。文献表明[21]，在传统的路易斯湖诊断标准中去除EGE，并未减低心肌炎诊断准确性。在新版路易斯湖标准中，EGE并没有作为急性心肌炎诊断必须标准，建议只在T2WI或LGE图像质量差时才参考EGE[13]。

3.LGE

LGE具有较高的信噪比可显示心肌坏死及纤维化。正常心肌细胞排列密实，细胞外对比剂分布较更少。当存在心肌损伤时，心肌细胞膜破裂，导致对比剂过多分布于细胞外间隙，选择合适TI时间，正常心肌被抑制呈低信号，而坏死区域对比剂残留较多，信号增高[22]。心肌炎心肌强化分布部位多样，多数局限于左室下壁、下侧壁中外层心肌。不同病毒引起心肌炎的心肌坏死位置不同，文献报道[23]PVB19感染心肌炎心肌下侧壁存在LGE，而在HV6感染组室间隔出现LGE，而心肌坏死部位分布不同导致患者临床症状及预后差异较大。LGE诊断AM特异度较高，但敏感度和准确性较差[9,18]。定量LGE与心肌炎患者心脏功能参数相关，Ammirati等[24]发现心肌炎患者LGE程度与左心室收缩末期容积指数相关(left ventricular end-systolic volume index，LVESVi)，LGE程度与左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和CMR扫描时间负相关。随访过程中，尽管LVEF没有显著变化，但观察到LGE范围显著降低，与基线相比减少42%，LVESVi升高的患者LGE降低比例较小。LGE图像易受到患者呼吸及心脏运动伪影干扰，且当发生弥漫性心肌损伤时，没有正常心肌作为参考，诊断心肌炎具有挑战性。

4.定量mapping技术

T1和T2弛豫时间是组织的MR特性，与其内在组织特征、周围的生物环境和外在因素包括用于生成它们的硬件及软件相关。与传统的CMR技术相比mapping生成以像素为单位的定量心肌图，mapping图上的每个像素都提供了一个组织的数值T1或T2，具有较高空间分辨率且不依赖于相对图像信号强度差异来诊断疾病。包括心肌每种组织都具有正常T1或T2值范围，其值升高或减低可反应疾病状态或生理变化。无论是细胞内还是细胞外，T1和T2弛豫时间较敏感检测到的游离水含量，反映心肌炎病理学改变。

近几年，定量T1-mapping作为一种有效手段在心肌炎的应用越来越多，T1-mapping可显示局灶或弥漫性心肌坏死及纤维化。有两种可能机制解释损伤心肌T1值较正常心肌高，一种动物实验研究表明缺血心肌含水量增加了导致T1值升高[25]。此外，在体研究已经证实这一理论[26]，推测T1延长是由细胞内和细胞外空间总含水量和相对含水量增加所致；第二种机制，自由质子在缺血组织中电解质分布改变进一步使T1延长。文献报道[27]，1.5T MR上T1值大于990ms说明心肌损伤，mapping形成伪彩图可直观显示心肌损伤范围。注射对比剂之前获取原始T1-mapping(Native T1)，注射对比剂后在不同时间采集获得增强后T1-mapping(Post T1)，Post T1间接反映对比剂动力学改变。Post T1值减低与心肌纤维蛋白含量增加有关，较LGE有较高准确性[28]。Post T1不是心肌组织的内在特性，而取决于对比剂在细胞外空间的积累、心肌组织中对比剂浓度，当血池与心肌对比剂达到平衡时可以估计ECV值，ECV和心肌纤维化相关[29]。Ferreira等[26]在50例疑似心肌炎患者的研究中比较T1-mapping与T2WI的诊断准确性，发现与黑血T2WI、亮血T2WI及LGE相比，Native T1阈值大于990ms敏感度更高，而诊断准确性相似。ROC曲线分析T1-mapping与LGE在诊断心肌炎的AUC值相似，优于T2WI。Luetkens等[30]研究发现AM患者的T1值明显高于对照组，Native T1与其他CMR参数相比，AUC值(0.94)最高。Native T1(阈值1140ms)的敏感度(92%)、特异度(91%)和诊断准确性(91%)与LLC(敏感度92%，特异度80%，诊断准确性85%)相似。

然而，异常的T1值不能区分各种原因包括细胞外间隙、水肿、纤维化和脂肪浸润之间引起心肌结构或生化改变，因此不能鉴别不同原因引起心脏病理学改变，因此T1-mapping不能区分急性、亚急性和慢性心肌炎。

T2-mapping检测心肌水肿较T2WI敏感，可提高心肌炎诊断准确性[31]。梯度自旋回波序列可增加T2-mapping准确性，缩短采集时间。Thavendiranathan等[32]收集20名心肌炎和10例Tako-Tsubo心肌病患者，发现与T2WI相比，T2-mapping检测水肿范围更广，准确性更高。Mayr等[33]应用双对比自旋回波MR研究T2弛豫时间与LGE负荷的关系，发现局灶性LGE的患者的心肌T2弛豫时间显著高于没有明显LGE患者，与正常对照相比，T2值在具有和不具有局灶性LGE的患者节段中明显更高，说明AM弥漫性心肌受累。由于心肌炎患者受累心肌不均质性，文献中多采用整体平均T2值，造成T2-mapping诊断心肌炎准确性减低。Baessler等[34]应用不均质性新型T2-mapping定量方法检测AM心肌水肿，发现对照组和AM患者的整体心肌T2或体素-SD的平均差异很小，与前者相比，AM患者的节段T2值和像素-SD的变化要大得多。AM最高节段T2值(maxT2)和对数变换像素标准差(madSD)的平均绝对偏差为鉴别对照组和AM患者之间的最佳组合参数，AUC值为0.85。在另外一项研究中，Baessler等[35]发现包含T2madSD和LV整体圆周应变(circumferential strain，CS)的多参数成像模型与任何含有单一成像参数或LLC相比，诊断效能最高，在该模型中加入LGE可以进一步提高诊断效能(AUC 0.93)，诊断敏感度为97%，特异度77%。对于疑似AM，T1、T2-mapping都可用于诊断心肌炎，但只有T2-mapping在慢性症状患者中具有可接受的诊断效能。此外，T2-mapping还能及时监测AM的心肌炎性水肿进展变化[36]。

5.心肌应变

随着CMR后处理软件发展，在常规电影序列上就可进行心肌应变分析，极大扩展了心肌应变在心脏疾病的应用范围。心肌炎的急性阶段，应变分析较早识别心脏功能改变。Bettina等[37]发现AM患者LV长轴应变(longitudinal strain，LS)及CS减小，而RV基底段圆周应变率增加，对保留EF的AM患者中，RV 基底段圆周应变率显着升高，而LV的LS与对照组之间差异无统计学意义。Luetkens等[38]发现与健康对照组相比，心肌炎患者的LS、CS和RS值降低，LS和CS与T1和T2弛豫时间相关，且LS曲线下面积高于CS和RS。Andre等[39]发现患者整体峰值CS、LS及RS明显受损，对于保留的射血分数患者，LS和RS明显减小，而患者的LGE程度与应变参数无相关性。AM不仅心室会受到影响，心房形态及功能也会发生改变。Dick等[40]评估左、右心房应变分析在急性心肌炎患者可行性研究，发现与对照组相比，心肌炎患者左房(Left atrium，LA)储存和导管功能受损，LA泵功能未见明显改变。LA舒张早期应变率(early diastolic strain rate，SRe)被证明诊断急性心肌炎的最佳独立预测因子，敏感度为83%，特异度为80%，RA功能参数的变化显示出与LA相似的趋势。Doerner等[41]发现与对照组相比，心肌炎患者LA被动应变、LA峰值早期负应变率、中层LV周向应变、LV整体纵向应变减低和RV基底段圆周应变率增加，在心肌炎患者保留左心室功能的亚组分析中，与正常对照相比，RV CSR也显著增加，而LA SRe显著降低。结合LLC，应变参数提高了疾病诊断效能，而LA SRe为最佳单一参数。

CMR评估AM预后

CMR不仅可以准确诊断心肌炎，而且可评估AM患者预后。心肌炎患者的预后与LGE位置及程度相关，Mahrholdt等[23]观察到PVB19感染心肌炎的临床病程多为良性，而受HV6感染的患者主要表现为间隔LGE临床病程较差，其中一半在随访期间临床症状未改善。同一组研究者纳入超过200名EMB诊断的AM患者，发现29例LGE患者中28例发生心源性死亡，仅1例不含LGE的患者发生死亡，所有死亡患者均出现收缩功能障碍[42]。最近发表两组大样本及长时间随访CMR在心肌炎预后价值研究，第一组纳入670名疑似心肌炎患者，平均随访4.7年，研究者证实了LGE预后的作用，发现室间隔中层LGE的不良心脏事件风险增加一倍以上，然而这项研究存在局限性，为单中心研究，很少部分患者做了心内膜活检，磁共振场强差异[43]。同期，Aquaro等[44]发表了一项多中心研究，包括374名AM患者，排除有症状心力衰竭、明显心律失常或整体收缩功能障碍患者。平均随访4.3年，41%患者显示心外膜下侧壁(IL)LGE，36%患者出现前间隔中层(AS)LGE，AS组LGE范围更广和左心室舒张末期容积指数较高，但AS组炎症标志物的水平低于其它组，其预后较其它组差。在一些特殊情况下，AM引起血流动力学改变，易发生心源性休克，称为暴发性心肌炎。Wang等[45]发现暴发性心肌炎患儿基线与随访左心室舒张末期内径、收缩末期容积、LVEF、左心室质量、T2比值和LGE面积有显著差异，发生III°房室传导阻滞和LGE范围较小患者预后较好。

Mapping序列不仅可以定性观察心肌损伤程度，而且可以提供定量参数信息，监测患者心肌组织学改变情况。Spieker等[36]评估发现心肌整体T2值随着时间的推移而降低，在急性期，T2升高以及T2时间>80ms心肌部分预测了不良事件的发生。患者随访检查T2弛豫时间明显缩短，然而，与健康对照相比，T2值仍然升高。Luetkens等[46]应用多参数CMR评估AM短期预后，CMR方案包括评估标准包括LLC、T1弛豫时间、ECV和T2弛豫时间，急性期阶段心肌炎患者和对照之间的组差异最大，在疾病愈合过程中所有炎性参数均显著降低。心肌T1和T2弛豫时间在5.5±1.3周随访中在两组之间出现显著差异。

应变分析也可为心肌炎患者预后评估提供有价值信息。Lee等[47]发现心肌炎患者随访平均41个月，37名患者中有11名(29.7%)经历了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，LGE与 RS是MACE的重要预测因子，同时存在LGE与RS值≤9.48%患者预后更差，而RS是LV功能恢复的唯一显著预测因子。Luetkens等[48]发现与基线值相比，LV和RV心肌应变(LS、CS、RS)值显著改善，LV整体收缩期峰值纵向应变是随访过程功能恢复的唯一独立预测因子。

综上所述，CMR作为AM诊断的“金标准”，不仅可以评估心肌水肿、充血及坏死、纤维化，而且新的定量mapping技术及应变分析可以提高诊断心肌炎的敏感度及特异度。此外，LGE程度及分布差异、mapping值及应变参数改变可从不同方面反映患者预后信息，为临床治疗方案选择及预后评估提供帮助。