临床试验用医疗器械管理模式的探讨

陈博，吴建元，胡汉宁，杨晓秋，黄建英

1 武汉大学中南医院 临床试验中心，武汉市，430071

2 上海交通大学医学院附属仁济医院 科研处，上海市，200127

0 引言

医疗器械临床试验是指在具有医疗器械临床试验机构资质的医疗单位，对未上市的医疗器械产品开展的验证有效性、安全性的人体研究。医疗器械通常分为医用耗材、医疗设备和诊断试剂，因不同类型产品在结构特征、使用状况及疗效评价上存在众多差异，我国对医疗器械注册实行分类管理，第一类实行产品备案管理，不需要开展临床试验，第二、三类实行产品注册管理，需获得临床相关的数据，经过省级或国家药品监督管理局审评审批后才能上市注册[1]。

近年来，国家药品监督管理总局对于医疗器械临床试验的监管力度日益严格，从2016年《医疗器械临床试验质量管理规范》发布到2018年《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》的实施，医疗器械临床数据核查的标准已与药物临床试验相接近。同时，医疗器械临床试验机构备案制度的实施使得可承接机构大幅度增加[2]，切实扩大医疗器械受试者的资源数量，但大多数新备案机构未有临床试验用器械管理的经验，对器械管理的特点、流程及注意要点尚不清楚，甚至某些机构简单地照搬药物的管理模式。笔者文结合国家法规的要点要求，针对临床试验中日益重要的器械管理环节，分析目前器械管理存在问题的原因，对试验用医疗器械管理提出具体可行性的建议。

1 试验用医疗器械管理的要求

《医疗器械临床试验质量管理规范》（局令第25号）第九章试验用医疗器械管理及《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》（药监综械注〔2018〕45号）第6条中对临床试验医疗器械的管理提出了具体规范要求，强调需专人对试验器械的生产、检验、使用及回收信息进行记录，涉及器械的验收、发放、保存、退回及处置等环节，并且应做适当的标识与正常器械相区分，只限于试验中受试者使用[3-4]。

表1 试验用医疗器械管理记录要点Fig.1 Key point of management record of medical devices for clinical trials

2 试验用医疗器械管理存在的问题

自国家食品药品监督管理总局发布2016年第一批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告（2016年第105号）以来，总局共组织开展6次医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查，对60项医疗器械（含13项IVD）临床试验进行了数据核查。在2017年第二批、2018年第一批公布的18个问题项目中，有7个项目存在9项与医疗器械保存管理相关的问题，其中检验记录相关问题1个，使用记录相关问题8个[5-6]。国家食品药品监督管理总局和上海市食品药品监督管理局在2018年第二批医疗器械临床试验监督抽查中，也均发现了医疗器械管理不合规问题，如受试产品的运输、交接和储存记录不完整[7-8]。

3 试验用医疗器械管理问题的原因分析

3.1 专业科室人员精力不足

临床试验用医疗器械不同于正常医疗器械，其保管的条件、使用的过程都需做到有据可源，但医疗器械临床试验多在外科开展，外科医务人员具有工作强度大、时间不充裕、作息不固定等特点，不能很好完成交接、核对、保存等细致的记录工作。

3.2 临床监查员（CRA）专业素质不足

医疗器械申办方多为国内企业，经济实力较外企偏弱，未聘请专业CRO团队，往往由销售人员或产品技术人员担当CRA角色，对医疗器械即《医疗器械临床试验质量管理规范(GCP)》了解及重视程度不足，缺乏对临床试验器械管理的监察能力。

3.3 临床协调员（CRC）人员配置不足

CRC已经成为临床试验开展的重要组成部分，对项目的实施开展起到很好的协调作用，有经验的CRC能提醒研究者按照GCP要求进行操作并完善补充相关记录，如计划访视预约、病例报告表（CRF）表填写、操作过程记录拍照等，但考虑到聘用专业CRC的高昂费用，多数国内企业发起的器械临床试验未选择配备CRC人员，单单凭借精力有限的研究者和专业技术不足的CRA很难满足试验质量的要求；同时专业科室研究者参与度不足，完全由CRC进行试验研究也时有发生，这点在诊断试剂的临床试验中尤为突出。

3.4 机构管理经验及重视程度不足

医疗器械临床试验机构备案制实施前，器械与药物机构合并为统一管理，取得药物临床试验机构资格认定的医院即可开展器械临床试验[9]，众多机构并未针对医疗器械临床试验的开展制定专门制度、要求及标准操作规程（SOP）；备案制实施以后，只需在国家局网站备案成功后，便可以开展器械临床试验，但目前大多数新备案机构缺乏医疗器械管理的相关经验，并且器械临床试验普遍具有周期短、入排简单、评价指标明确等特点，机构往往忽视了对试验开展实施过程中的质量控制及风险防范。

为满足日益严格的医疗器械临床试验管理要求，机构需详细地制定医疗器械临床试验管理制度，选择合适的试验用器械管理的模式，执行规范可行的管理流程，安排专人专库对试验用器械进行中心化管理，减轻专业科室器械管理的压力，并加强对项目实施、CRA及CRC的日常监管。

4 临床试验用医疗器械管理模式

试验用医用耗材和诊断试剂具有体积小、转运方便和不可反复使用等特点，并且使用的时间由纳入受试者和采集标本的日期来决定，与试验用药品的使用管理要点相类似，故可借鉴GCP中心化药房管理模式[10]，设立专门的中心化器械库房，对试验用医用耗材和诊断试剂实行中心化管理。但针对医疗设备临床试验，考虑到设备的体积、安装、调试、可重复使用性，实现中心化管理的可行性不高，建议中心和科室共同管理。

4.1 医用耗材和诊断试剂管理模式

针对医用耗材和诊断试剂的管理，建议采用中心化器械库房管理模式，选择有参与医疗器械临床试验研究经验的人员担任中心器械管理员，建立存放试验用医疗器械的专用贮藏室、空调、加锁的冷藏冰箱、器械柜、温湿度监测仪、温度预警系统等，不再设置科室保管的空间，配合电子化信息化流程的使用，实现全流程器械管理的要求，这种模式能极大程度地降低产品管理中出现的问题，并且可以考虑与中心化药房合并统一进行管理。同时，中心器械管理员能够对专业科室的规范化开展起到监督管理的作用，定期开展质量控制，并联合CRA进行不定期的核查，有条件的临床试验机构邀请第三方核查人员进行核查，建立有效机制，确保临床试验规范有效进行。

4.1.1 验收

直接由申办方或者CRO寄送至中心化库房，中心器械管理员进行验收，验收时需注意核对：是否有产品检验证书、第三方检测报告；外包装是否完好并具有临床试验标识；器械生产厂家、规格、型号是否与方案及合同中描述一致；产品批号、有效期、数量与交接单是否相同；运输条件是否符合存储条件（需要冷链运输的材料如诊断试剂，必须具备运输时段温度记录）。若为实验室诊断器械需要进行仪器的性能验证，性能符合要求方可验收。验收无误后做好试验用医疗器械交接记录。发现异常情况，及时与申办者或CRO 联系，行退回处理。

4.1.2 发放

针对医用耗材临床试验，受试者使用试验器械当天，由研究者填写试验用医疗器械处置单。处置单上应具有项目名称，受试者编号，使用器械名称、规格、型号、数量。中心器械管理员核对无误交接至领取的研究者、研究护士或研究检验师。对于某些植入性或介入代替性的高值医用耗材，需根据手术情况来确定器械使用的规格或数量，可预先领取可能使用的器械型号及数量，待受试者结束治疗后退回未使用的耗材，如一次性止血夹临床试验中，研究者需在外科手术进行中根据合血管和体腔组织大小，来判断选择止血夹的型号及数量。

诊断试剂项目所涉及的试剂如考核检测试剂盒、对比试剂盒、核酸提取试剂、样本保存液等，需在试验收集样本后正式开展前，凭借试验用医疗器械处置单领取试剂。

4.1.3 保存

试验用医疗器械保存必须遵循以下要求：安排专人管理、专锁保管、专柜存放，配备符合要求的储藏柜、恒温箱及冷藏箱；定期监控记录储存环境的温湿度记录，设置存储环境双电源控制，建立数字化温湿控系统，系统中温湿度探头需定期在有资质的机构校准检定，检定合格方可使用，并安装报警设施；每月定期检查器械使用情况，清点数量、品种、型号、规格和医疗器械编号，如有账物不符情况发生时应查找原因并作出说明；检查器械包装的外观是否出现破损、发霉、过期等情况，对于近效期在3个月之内的器械，及时做好标记，通知CRA提供新批次的试验器械。

4.1.4 回收

试验结束后，临床试验机构医疗器械管理员、申办方或CRO共同清点未使用的医用耗材和诊断试剂数量，保障所使用的、废弃的或者返还的数量与申办者提供的数量一致，接受记录、领用记录、使用记录、返还记录等信息完整。

4.2 医疗设备管理模式

试验用医疗设备一般可重复多次使用的，如影像诊断设备、功能检测设备、医用激光治疗设备、检验分析仪设备等，考虑医疗设备的体积和使用的特殊性，不建议采用中心化库房的接收发放的模式，可由申办方或CRO直接寄送至专业科室，由中心器械管理员、科室技师和产品技术人员三方到场，完成产品的交接、安装、调试、试用及培训工作并做好相关记录，由专业科室进行保管使用。医疗设备在使用过程中需对器械的使用进行登记，非本项目的患者不能使用试验设备，并且试验用设备必须与正常医疗设备具有明显的标识区别。中心器械管理员需对所有试验用医疗设备进行台账登记，根据不同产品要求，定期进行仪器的维护、校正工作。试验过程中产生的各种废弃物，包括废弃材料、样本、组织等均需按照生物安全的要求进行消毒处理，对于某些需要消毒后才能继续重复使用的设备，需和消毒中心进行对接，记录好消毒过程及接送记录。在试验结束后医疗设备应通知由申办方拆除并寄回，并做好退回交接处理。

5 小结

医疗器械临床试验机构备案制度的实施有效地补充了我国医疗器械机构不足的问题，但大多数新备案机构对于器械临床试验管理缺乏相关的经验，项目质量保障体系还有待完善。随着我国对医疗器械临床试验管理不断规范，试验用器械管理必将会成为临床试验监督检查中重要关注的环节。探索合理的器械管理模式，建立有效合规的器械管理体系是今后发展的必然趋势。如何结合各类医疗器械的特异性，制定合理可行的管理流程也是今后实践发展中需要重点考虑的问题。