奥沙利铂(oxaliplatin)

1概述

奧沙利铂是窄治疗指数药物（NTIDs）[1-2]，加拿大DrugBank数据库将其列入NTIDs目录[3]。

奥沙利铂作为第3代铂类抗肿瘤药，被广泛应用于全球消化道肿瘤患者的化疗中，其在中国市场主要应用在结直肠癌以及肝细胞癌的化疗。奥沙利铂既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录[4]，是临床常用的主要抗肿瘤药物之一。奥沙利铂与其他药物联合的方案疗效确切，循证医学证据充分，为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等众多指南所推荐[5-6]。

2用药安全提示

2.1替换使用

尽管替换使用奥沙利铂的研究少见，对不同企业生产的奥沙利铂制剂，仍应谨慎替换或不替换。

2.2警示[7]

奥沙利铂禁用于对铂类衍生物过敏者、妊娠期和哺乳期妇女、严重肾功能不全者、化疗前有骨髓抑制者、周围感觉神经病变者、现有或既往有外周神经病变者禁用[4]。①当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3～4级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<1.0×109/L），发热性中性粒细胞减少（不明原因发热，无临床和微生物学依据证明感染，伴随中性粒细胞绝对计数<1.0×109/L，单次温度>38.3℃或持续发热温度>38℃超过1 h）或严重（3～4级）的血小板减少症（血小板计数<50×109/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或75 mg/m2（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。②已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。③在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血（DIC）事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。④如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡啰音或出现有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直至进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能。⑤溶血性尿毒症综合征（HUS）是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酐升高、血尿素氮升高或乳酸脱氢酶（LDH）升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。⑥如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。⑦Q-T间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有Q-T间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长Q-T间期药物的患者，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者，应慎用本品。如果出现Q-T间期延长，应停止奥沙利铂治疗。⑧奥沙利铂的上市后不良反应报告包括急性冠脉综合征（包括心肌梗死、冠状动脉痉挛和心脏停搏）。若出现急性冠脉综合征，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。⑨奥沙利铂的上市后不良反应报告还包括心律失常类疾病（包括缓慢型心律失常、心动过速和房颤）。若出现心律失常类疾病，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。

2.3治疗监测

①该药应在有经验的肿瘤医师的监督下使用，特别是与具有潜在神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性。奥沙利铂最常产生造血系统、神经系统和胃肠道副作用，推荐定期进行神经系统检查，以评估其引起的急性或慢性周围神经病变。②在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数值证实，如中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L或血小板计数<75×10⁹/L），应推迟下一周期的治疗，直到血液学指标恢复到可接受的水平。③在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3～4级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L），发热性中性粒细胞减少（不明原因发热，无临床和微生物学证据证明感染，伴随中性粒细胞绝对计数<1.0×10⁹/L，单次温度>38.3℃或持续发热温度>38℃超过1 h）或严重（3～4级）的血小板减少症（血小板计数<50×10⁹/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或75 mg/m2（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶的使用剂量[7]。

2.4相互作用

在每2周给药的患者中观察到85 mg/m2奥沙利铂和输注5-氟尿嘧啶之间没有药代动力学相互作用，但在每3周给予130 mg/m2奥沙利铂的患者中观察到5-氟尿嘧啶的血浆水平约增加20%。体外试验中，下列药物不能取代血浆蛋白上的铂：红霉素、水杨酸盐、丙戊酸钠、格拉司琼和紫杉醇。在体外研究中，奥沙利铂既不被CYP450同工酶代谢，也不抑制CYP450同工酶。因此，预计在患者体内不会有CYP450介导的药物间相互作用。由于含铂品种主要通过肾脏消除，虽还未进行特定的研究，但是合用有潜在肾脏毒性的化合物可能会降低这些产品的清除率。将奥沙利铂与其他已知会导致Q-T间期延长的药物合用时应谨慎，如果出现与此类药物合用的情况，应密切监测Q-T间期。将奥沙利铂与其他已知会导致横纹肌溶解症的药物合用也应谨慎[7]。

参考文献

[1]Zhang P， Shi L， Zhang T， et al. Piperlongumine potentiates the antitumor efficacy of oxaliplatin through ROS induction in gastric cancer cells[J]. Cell Oncol （Dordr）， 2019， 42（6）： 847-860.

[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol， 2018，9：1245.

[3]DrugBank. Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-07-01].https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[4]国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2018年版[M].北京：人民卫生出版社，2019：639-640.

[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020[M].北京：人民卫生出版社，2020：88.

[6]Ajani JA， DAmico TA， Almhanna K， et al.Gastric cancer， version 3.2016， NCCN clinical practice guidelines in oncolo‐gy[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2016，14（10）：1286-1312.

[7]赛诺菲（杭州）制药有限公司.注射用奥沙利铂（乐沙定）说明书[Z].（2017-11-07）[2020-07-01].