地塞米松合成工艺研究进展

方从申，陈 凯，潘建洪，吴天飞，张钟鑫

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州317016）

地塞米松（1），英文名Dexamethasone，化学名称为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，结构式为：

地塞米松是一种孕甾烷类肾上腺皮质激素，被广泛应用于治疗各种风湿性疾病、皮肤病以及过敏性疾病，其药效强、用药剂量小，被誉为“皮质激素之王”[1]。目前，市场上流通的地塞米松类药物已达10 余种，在抗炎、抗过敏等方面具有很好的疗效。

本文叙述已报道的地塞米松及相关中间体的合成方法，并分析各工艺特点。

早期的地塞米松合成工艺主要采用薯蓣皂素为原料，但提取薯蓣皂素的成本较高。后续又逐渐开发了以番麻皂素（Hecogenin）和剑麻皂素（Tigogenin）为原料的合成方法。

1 以薯蓣皂素为原料

以薯蓣皂素为原料，经缩酮开环、酰化、氧化、水解、消除等步骤合成双烯化合物5（Ac2O、AcOH分别为乙酸酐、乙酸）[2]。反应式为：

后续合成地塞米松的工艺路线，首先对双烯化合物5 的D 环进行结构修饰，以重氮甲烷（CH2N2）作为甲基化试剂在C-16 上引入甲基，并通过16,17-双键的环氧化、开环、消除及氢化还原等步骤得到中间体7。随后，7 再经3 位乙酰基脱保护、氧化及21位碘代反应后得到中间体8。通过亲核取代反应在21 位引入乙酰氧基后，再采用微生物发酵法在C-11 位立体选择性上引入羟基，后经磺酰化、消除得到化合物10。采用另1种发酵菌种直接实现1,2位脱氢反应，随后再通过双键溴羟化、分子内亲核取代等步骤实现C-9双键的立体选择性环氧化，最终经HF环氧开环制得产物地塞米松[3-6]。反 应 式 为（KOAc、DMF、TsCl、Py 和DBH 分别为乙酸钾、N,N’-二甲基甲酰胺、对甲苯磺酰氯、吡啶和2,5-二叔丁基氢醌）。反应式为：

该路线虽然成本相对较低，但其中涉及的反应步骤较多，反应过程复杂。此外，路线中重氮甲烷的使用大大降低了工业生产的安全性。

2 以番麻皂素为原料

随后，研究人员又发展了以番麻皂素12为起始原料制备地塞米松的合成工艺。番麻皂素先经过酰化、脱氢、还原、水解、氧化、消除等步骤合成双烯化合物15[7]。反应式为（m-IBX 和(PhSe)2分别为2-碘酰基苯甲酸和二苯基二硒醚）：

在后续合成工艺中，15的D环修饰方法与1章相同，经甲基化、环氧化、开环、消除、氢化等步骤得到16α-甲基-17α-羟基化合物16，该化合物通过进一步21 位碘代、亲核取代及氧化反应得到中间体17。接着，经溴代、消除引入1 位双键后，再经4位脱氢及环氧化制得化合物19，最终经HF环氧开环及碱条件下水解得到目标产物地塞米松1[8]。反应式为：

以番麻皂素作为原料的优点在于，其C-12 位上存在羰基，可直接诱导羰基的α、β位脱氢反应来构建9,11-双键，然后利用黄鸣龙反应将羰基还原，从而大大降低了构建9,11-双键的难度。

3 以剑麻皂素为原料

首先对剑麻皂素20的侧链进行修饰，方法与1章类似。经缩酮开环、氧化及消除后得单烯化合物21。随后，采用格氏反应在16 位引入甲基，并经烯醇酯化/环氧化得到中间体22。应用常规的开环、溴代及亲核取代反应制得化合物23 后，再经混合菌种发酵法实现1,4-双烯化合物24的合成。通过二次发酵法直接引入11 位羟基后，最终经磺酰化、消除、溴羟化、分子内取代及HF酸开环等步骤实现地塞米松的合成[9]。反应式为：

该方法采用格式试剂替代重氮甲烷作为甲基化试剂，且以溴代试剂代替碘单质实现侧链的乙酰化，反应过程相对更加安全、工艺成本更低；另外采用生物发酵法直接实现1,4位脱氢反应，简化了反应步骤，但2步生物发酵工艺的收率还有待进一步提高。

4 17α-羟基合成工艺改进

传统构建17α-羟基的方法均是通过对C-16，C-17 的环氧化实现的，但是在用盐酸等进行开环的过程中，会额外发生消除反应并引入双键，增加了后续的反应步骤，影响反应总收率。因此，合成工作者对17α-羟基的引入方法作了大量研究，并发展了一些行之有效的方法。

2009 年，王福军等以四烯化物27 为原料，通过向反应体系中加入格氏试剂和氧化剂，直接在C-16,C-17位引入了α-甲基及羟基[10]。反应式为：

该合成工艺路线较短，操作简便，原子经济性高。

1990 年，Upjohn 公司公开了另1 种新型的引入17α-羟基的方法[11]。采用格氏试剂对化合物29的C-16进行甲基化后，中间体30可与三甲基氯硅烷（Me3SiCl）形成稳定的烯醇硅醚，然后经双氧水环氧化及酸性条件下的脱硅保护基等步骤，即可在C-16 和C-17 上立体选择性引入甲基和羟基。反应式为（THF为四氢呋喃）：

此过程采用一锅法，中间体无需分离，工艺较为简单；但由于需引入、脱去1个体积较大的硅基团，增加了反应步骤，原子经济性较低。

近年来，研究人员发展了一种通过17 位的直接氧化反应引入α-羟基的方法。例如SAVINOVA等采用以二烯化物中间体34 为底物，在叔丁醇钾（t-BuOK）的作用下与氧气反应，在C-17位引入过氧基团，并经后续亚磷酸三乙酯的还原转化成羟基[12]。反应式为：

5 总结与展望

综上所述，地塞米松的合成路线可分为以上3种。3条工艺路线中涉及到的C-16甲基化反应常常需要重氮甲烷的参与，使工业生产存在极大的安全隐患；反应过程中大量含铬氧化剂的使用导致“三废”的处理量大，也容易对环境造成污染；此外，工艺中需要采用多步保护、脱保护反应，导致成本较高，原子经济性较低。

今后可以考虑开发更加绿色环保的甲基化试剂及氧化剂，提高生产工艺的安全性。随着生物发酵法研究的不断突破，其在药物合成工艺中的应用前景被一致看好，将生物法应用于脱氢及选择性羟基化反应，一旦获得突破，将颠覆传统的合成方法。