枸橼酸托法替布治疗类风湿关节炎至肺部感染1例探讨

李 浩，杨怜琳，赖爱云，周有智，熊春亚，王 欣

(1.昆明学院 医学院，云南 昆明 650214；2.昆明市延安医院 妇科，云南 昆明 650233；3.昆明医科大学第一附属医院 风湿免疫科，云南 昆明 650034；4.昆明市官渡区中医骨科医院 全科，云南 昆明 650217)

枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate，商品名尚杰)，是一种 Janus kinase(JAK)激酶抑制剂，它通过阻断多种炎性细胞因子的信号转导，从而抑制JAK1和JAK3的活性．2012 年该药由辉瑞公司批量生产，并经美国食品药品管理局批准用于类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治疗，该药具有良好的效果[1]．然而，2019年1月英国药品和健康产品管理局(MHRA)以及美国食品药品监督管理局(FDA)先后发出警告，对于RA患者使用该药有引起肺栓塞和肺部感染导致死亡的高风险，建议使用该药期间监测患者的肺部症状和体征，慎重使用[2]．

类风湿关节炎，在疾病分类中属于自体免疫性疾病，侵蚀性关节炎是其主要临床表现．而滑膜炎是类风湿关节炎最基本的病理特征．此外，在软骨和骨的破坏以及血管翳等病理改变的作用下，最终会引发关节肿胀变形，骨骼功能丧失，后期还会并发心血管疾病、肺部疾病、抑郁症诱发恶性肿瘤等[3]

枸橼酸托法替布、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子等生物制剂极大地改善了RA患者的关节疼痛、肿胀等症状，但是肺部感染的风险与用药时间关系密切，特别是用药前6个月为感染高峰期，之后感染率逐渐下降．因此，感染带来的风险以及治疗成本的增加必须按照个体化进行考量，尽量避免不必要的严重感染发生[4]．2016年1月—2020年3月，医师连续追踪了1名诊断明确的RA患者，在对患者指导使用尚杰2年(2016年8月—2018年8月)后，发现该药导致患者肺部感染，立即停用尚杰，并入院抗感染治疗两次后，患者症状、体征逐渐平稳，最终放弃使用尚杰，因此要慎重使用该药．

1 对象与方法

1.1 对象

患者孙某某，男，64岁，反复全身多关节痛4年，减轻1月．

1.2 方法

1.2.1 上门接诊

2016年1月采取上门接诊，并完成病史询问，体格检查等．之后，平均每2个月上门接诊评估1次．

1.2.2 转诊化验

2016年2月—2020年3月，以推荐检查项目方式，平均6个月推荐患者就近在医疗机构接受血生化、血常规、风湿3项、血沉、抗环瓜氨酸肽抗体等检查．

1.2.3 主动住院

2018年8月—2018年10月，患者因使用枸橼酸托法替布，导致咳嗽、胸痛，摄片提示“右肺肺部感染”，先后两次到两家医院住院治疗．

1.2.4 随访

2016年1月—2020年3月，平均每月1次，主要以上门、电话、微信等方式进行随访跟踪，并及时调整患者用药及生活方式．

2 结果

孙某某，男，64岁，2016年1月因多关节疼痛7周，遂至其家中访视．7周以来，患者反复出现晨僵 1 h 左右，手、足、膝、肩等多处7个以上关节疼痛，疼痛呈进行性早晚加重，口服塞来昔布0.2～0.6 g/d，可明显缓解，但疼痛反复，甚至影响睡眠．自起病以来，患者饮食正常，大、小便无异常，体质量无明显改变．既往无冠心病、脑卒中、脆性骨折、关节置换、肿瘤、外伤、过敏史等．

查体：一般可，神清，体温 36.5 ℃，脉搏 82次/min，呼吸18次/min，血压130/80 mmHg，头、颈、胸、腹均正常，双手中指、食指、无名指近端指间关节和左肘、肩、膝关节，以及左足各趾间关节均压痛，肿胀，按DAS28评分为7分．根据症状、体征，初步诊断为类风湿关节炎急性发作期．随后建议外院检查风湿3项：类风湿因子(RF) 81 U/mL(正常值<20 U/mL)，抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)9 U/mL(正常值<5 U/mL)，抗O(-)(正常值<200 IU/mL)；ESR为 81 mm/h(正常值<15 mm/h)．关节B超和关节X光片患者拒做．最终诊断为类风湿关节炎急性发作期．遂采用抗炎、对症原则，具体治疗如下：甲氨蝶呤 10 mg/次， 1次/周，临睡前；来氟米特 30 mg/次，1次/d，临睡前，3 d 后改为 20 mg/次，1次/d，临睡前；雷公藤多甙 20 mg/次，3次/d，3餐后；白芍总甙 0.6 g/次，3次/d，3餐后；尚杰 5 mg/次，2次/d，早晚各1次；甲基泼尼松龙片 8 mg/次，1次/d，临睡前；维生素D3片 500 mg/次，1次/d，临睡前；叶酸片 10 mg/次，1次/周．4周后，患者各关节疼痛肿胀显著缓解，生活质量明显提高．

然而，随着治疗的深入，患者开始出现以下问题：1)治疗成本居高不下，月均5 400～6 500元，年均约8万元；2)药物开始自行减量、减种类．截止到2017年11月1日，在家庭医生同意并指导下，患者用药调整为：甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤多甙、白芍总甙停用；尚杰 5 mg/次，2次/隔日，早晚各1次；甲基泼尼松龙片 2 mg/次，次/d，临睡前；维生素D3片不规则使用；叶酸片停用．3)2017年11月5日，右肩出现 3 cm×4 cm 大小可移动质地柔软包块，压痛．2018年1月两次骨科抽液，注射曲安奈德后复发，1月底加服雷公藤多甙 30 mg/次，3次/d，3 d 后右肩包块消失．然而，2018年8月28日，确定为因长期使用尚杰诱发肺部感染，导致咳嗽、咯痰、咯血．先后至昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科住院治疗 15 d，昆明同仁医院住院治疗7 d，昆明医科大学第一附属医院呼吸科门诊专家号门诊诊疗．最后停止使用停止使用包括尚杰在内的所有免疫抑制剂，仅使用塞来昔布止关节痛．

2018年10月7日随访患者，疼痛缓解，咳嗽、发热、肺部啰音消失，呼吸音变粗．2018年11月再次随访患者，患者出院2月以来，因停用RA药，逐渐出现全身多关节酸痛，伴行走困难．体检：血压128/86 mmHg，HR为86次/min，伴2～3次早搏/min，头、颈、胸、腹均正常，双肩、双肘、双膝、双骶髂关节，以及双手大拇指、中指、食指、无名指，近端关节，呈现水平压痛，肿胀，按DAS28评分为8分．再次调整用药：普萘洛尔 5 mg PO Bid，硫酸氨基葡萄糖 0.314 g/粒，2#PO Bid，雷公藤多苷片 0.1 g PO Tid，甲泼尼龙片 2 mg PO Qd，兰索拉唑肠溶片 15 mg PO Qd，双氯芬酸钠缓释片 0.1 g PO Prn．持续用药4个月后，

2019年3月因减少抗类风湿药物的使用患者一度出现胸部不适、失眠等焦虑症状．家庭访视后，重新评估患者病情，2019年7月25日开始，患者症状主要有胸闷、气促、双肩关节痛，体检主要为阳性体征，左肩轻压痛，右手手腕压痛．心肺(-)诊断调整为：RA并焦虑．治疗给予停止使用甲泼尼龙，加用山海棠片 0.28 g/粒，2#PO Tid，双氯芬酸钠缓释片更替为塞来昔布胶囊 0.2 g PO Prn，增加运动量(以达到110～120次/min为度)，指导完成 3次/d，每次 10 min 的呼吸操．2019年11月10日再次访视病人，患者主要为阳性症状，偶感胸闷、左肩关节痛，体检主要阳性体征，左肩轻压痛，右手手腕肿痛，心肺(-)诊断调整为RA，治疗同上．2019年12月26日患者再次复查风湿疾病各项指标：血沉 17 mm/h，抗链球菌溶血素“O”40 IU/mL，类风湿因子 114.41 U/mL，超敏C反应蛋白 1.95 mg/L，血常规正常，血生化肝肾功正常，血脂略高(总胆固醇 7.49 mmol/L，甘油三酯 2.33 mmol/L)．2020年3月12日电话随访，有胸闷1周情况，口服塞来昔布 0.2 g，bid后缓解．调整治疗方案为：口服雷公藤多甙片 20 mg，tid，昆明山海棠片 0.56 g，tid，硫酸氨基葡萄糖胶囊 0.628 g，bid，塞来昔布胶囊 0.2 g，prn．至此通过长时间不间断地病情监测，患者病情平稳，疼痛评分4分，生活质量中等，生命质量得到到有效保证．

3 讨论

3.1 平衡

在对患者追踪诊疗的64个月中，医师感受最深的是增加了医患之间的信任，找到了平衡．患者每次减药、停药、换药，以及每次并发症的出现，作为医生面临的不仅仅是医疗方案的抉择，而且还要参与患者的生活质量的调整．刘建等[5]提出标本同治，调肝和脾，祛风散寒，通络止痛，需诸药合用．且认为其中没有最好的治疗方案，没有对疾病的彻底治愈，更多的是与患者共同面对，共同调节，不断安慰、鼓励．正如希波克拉底所言：总是在安慰，时时在鼓励．在这个病例的追踪诊疗过程中，平衡成了相互间最大的共同语言．找到疼痛的平衡(在患者能够耐受的范围内鼓励患者调整休息和活动之间的关系)；找到用药的平衡(中药、西药及减药，加药、换药以及每次决策不单纯考虑病情的需求，更多考虑的是患者的感受、副作用等)；找到家庭的平衡(既要家属适当参与，又要避免患者形成对家属的长期依赖)．采取个体化综合治疗，多环节(用药前后)，多手段(用药方法)干预，才能提高患者的生活质量[6]．因此，医师要多考虑病人的感受，与其一起寻找最适合患者的“平衡点”．本文中的患者停用尚杰住院治疗后，肺部啰音、X线片，CT等提示病症并未消失，之后，呼吸科门诊及家庭医生一致认为该患者合并“真菌感染”，停止免疫抑制剂和抗生素半年后肺部啰音、X线片、CT等提示病症完全消失．

3.2 安全大于有效

治愈、缓解、残疾和死亡等往往是判断疗效的指标．作为医务工作者，应该时刻始终把安全摆在有效之前．本例报道的患者在5年多的治疗中，虽然用药选择及患者的功能锻炼时而激进，时而保守，但是最终除了轻微疼痛之外，患者的活动及其他生活状态并未受到太大影响．即使其情绪波动，通过调整用药和心理疏导等，也能得到了有效控制，换言之，可以使RA患者的病情得到有效缓解．

图1是患者2017年3月手部情况，医师检查时中指肿胀水平压痛．图2是2019年11月的手部情况，由图2可见并未出现任何脱位、变形、影响功能等情况．

图1 2017年3月患者的手部情况

图2 2019年11月治疗后患者的手部情况

根据2017年英国国家卫生与临床优化研究所发布的中、重度RA治疗指南：托法替尼(国内药为枸橼酸托法替布)单药治疗以及托法替尼联合甲氨蝶呤治疗建议，判断治疗反应的时间以6个月为界限．杨玉慧等[7]也认为，使用托法替布治疗，可能会导致患者严重肺部感染或死亡．为预防使用枸橼酸托法替布造成患者严重肺部感染发生，应避免在活动性感染(包括局部感染)的RA患者中使用枸橼酸托法替布，并及早进行肺部结核感染筛查[8]．本例患者在使用该药的2年后出现较为明显的肺部感染，并导致住院治疗．由此可见，建议慎重使用枸橼酸托法替布，使用该药半年以上的患者，安全性需要重点关注．

3.3 充分发挥家庭医生的作用

由于我国大部分居民尚没有聘请家庭医师的习惯．然而，近年来已有不少医师在这一领域作出尝试．姚华勤等[9]采用延续性健康指导了126例RA患者，结果显示，在使用生物制剂治疗类风湿关节炎的患者中开展延续性健康指导，不但可以提高患者的生活质量，降低疾病致残率，而且可以提高患者对治疗的信心及遵医行为，且病情改善也较为明显．值得注意的是，虽然生物制剂能够有效改善RA患者的疾病进展及预后，且该制剂引发的感染风险可能比之前假设的要低，但其可能诱发的严重感染风险不容忽视[10]．在对本例患者长期、定时观察追踪指导过程中，由于病情变化发现及时，沟通到位，医患配合默契，医师对患者基本情况以及患者病情改变都能及时掌控，虽然几次调整用药，但是均能将严重并发症控制在安全范围内．经过5年的观察及治疗，最终医患达成共识，停用尚杰，并采取以下治疗原则：1)不间断使用雷公藤，疼痛加剧时使用塞来昔布、雷公藤控制患者病情；2)停止使用尚杰、激素、甲氨蝶呤、来氟米特等免疫抑制剂；3)继续间断使用维生素D及硫酸氨基葡萄糖等修复软骨的药物；4)在轻微疼痛(疼痛评分3分)状态下，坚持每周4～5次体育运动(每次 45 min)，加强肌肉训练，以减轻关节症状．”

3.4 遵章守典

对于能够接受和完全信任家庭医生的患者来说，医生的业务能力、沟通能力、职业道德是考量此关系能否长远的重要指标．在本病例中，作为医务工作者，每次与患者沟通均将国内外类风湿关节炎的诊断标准、治疗方案开诚布公地同患者讨论，从而指导患者养成遵循医嘱的习惯．例如，患者曾经对合理用药能够减轻疼痛，但会导致缩短3～7年的预期寿命[11]表示无法接受．经过与不断患者沟通，以及指导其学习一些专业书籍、文献资料后，患者不仅能够理解，而且非常配合，其中，包括运动、饮食、戒烟[12]等方面也能够听取医生的建议．因此，作为家庭医生，只有不断学习，遵章守典，哪怕患者有轻微症状，指标轻度异常，也要轻度干预，长期调整．唯有如此，家庭医生才可能与患者长期合作，让患者满意．