产前低水平纤维蛋白原联合血栓弹力图检测与产后出血的相关性研究

杨威威，孙锡红，秦 丽，刘晓艳，张 蕾，董 欣

(河北省石家庄市妇幼保健院妇产科，河北 石家庄 050051)

产后出血为分娩期严重的并发症，其可对产妇分娩后的生命健康造成重大威胁，仍然是我国孕产妇死亡的首要原因[1]。由于产妇在妊娠期间各组织器官、神经内分泌系统、代谢系统均可发生不同程度的改变，故增加了产妇产后出血的风险。产后出血具有难以预测性，因大多数产后出血产妇生产前均无明确高危因素，这也给临床及时防治产后出血带来了困难。如何对产后出血进行预测和提出相关预防措施是防治产后出血、改善产妇预后的关键。有研究发现，对比正常生产的临产孕妇，发生产后出血的产妇产前纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)的检测结果显著降低[2]。妊娠期Fib增高，妊娠末期平均达4.5 g/L，非孕妇女平均为3 g/L[1]。血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)作为一种全血检测方法可对从凝血开始到纤维蛋白溶解全过程进行检测，其可实时监测产妇凝血功能异常，更为真实地反映产妇体内凝血功能状态。血浆Fib与TEG联合检测可更为准确、有效、全面地对产后出血进行预测，有助于临床针对产后出血及时采取防治措施，以改善产妇预后，降低产后出血死亡发生率。本研究采用Fib和TEG对产后出血进行相关评估，以探讨二者联合检测在产后出血预测中的应用价值，旨在为临床防治产后出血提供依据，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月—2019年6月在河北省石家庄市妇幼保健院妇产科门诊定期产检并行阴道分娩的产妇157例。入选标准：①单胎产妇；②妊娠期间各项检查提示产妇及胎儿均正常；③妊娠期间未服用任何干扰凝血功能的药物；④无其他妊娠并发症。排除标准：①心脑血管疾病、高血压等疾病产妇；②凝血功能障碍产妇；③肝肾心肺等脏器功能不全者；④有抗凝治疗史者；⑤存在其他高危因素产妇；⑥前置胎盘、贫血者。其中筛选为产前Fib>4.5 g/L 50例，年龄20～36，平均(30.4±5.5)岁，孕周36～41周，平均(37.6±1.4)周，平均孕次(2.1±1.8)次，平均产次(1.7±0.7)次；产前Fib 3～4.5 g/L 57例，年龄21～35岁，平均(28.6±4.6)岁，孕周37～41周，平均孕周(38.1±1.0)周，平均孕次(2.2±1.1)次，平均产次(1.6±0.6)次；产前Fib<3 g/L 50例，年龄20～36岁，平均(30.0±4.3)岁，孕周36～41周，平均(38.5±1.6)周，平均孕次(2.1±1.1)次，平均产次(1.6±0.8)次。3组年龄、孕周、孕次、产次比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准；受试者及家属均知情同意。

1.2方法 凝血5项应用希森康美Cs-5100全自动血凝分析仪检测，TEG应用LEPV-8800的血栓弹力图仪检测，血红蛋白(hemoglobin，Hb)及血小板(platelets,Plt)应用迈瑞BC-6800检测。

于临产后抽取孕妇空腹静脉血3 mL，抗凝静置后，高速离心并分离血浆，测定凝血5项、血常规及TEG参数，记录活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、D-二聚体(D-D)、Fib、血Hb及Plt水平，TEG参数包括R值、K值、α角、MA值及CI值。

产后出血量的测量[3]：所有分娩产妇均在前羊水流尽、胎头拨露时臀下垫含漏斗的医用护理垫(适用于产前、产中、产后，可作为产前羊水、产后出血量的载体)，其上铺一层布单；会阴侧切者自会阴切开即开始用纱布压迫止血，胎儿娩出时将纱布放置旁侧以免纱布被羊水浸湿，留待后续称重；无会阴侧切者从胎儿娩出后开始收集并计算阴道出血量；胎儿娩出羊水流尽后，用臀下所铺布单擦拭医用护理垫并弃去，同时记录医用护理垫漏斗袋内羊水量，重新臀下铺一新布单(尽力避免羊水混淆)；待胎盘娩出后阴道内置尾纱，缝合完毕后记录医用护理垫漏斗袋内液体刻度，减去前次记录的羊水量即漏斗袋内的实际血液量；将所有操作台上沾有血迹的敷料(包括腿套、肚单、纱布、尾纱以及检查胎盘时所铺布单)统一称重，减去自重即敷料实际沾染血液重量；2 h内产妇穿成人纸尿裤，收集所有出血重量；产后2～24 h由病房护士采用称重法记录出血重量。

阴道分娩者，胎儿娩出后24 h内产妇出血量≥500 mL即诊断为产后出血。

1.3统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；预测价值确定采用Logisitic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组产后出血情况比较 本研究产前Fib>4.5 g/L产妇发生产后出血1例，新生儿平均体重(3 290.0±440.8) kg；产前Fib 3～4.5 g/L产妇发生产后出血2例，新生儿平均体重(3 370.0±539.6) kg；产前Fib<3 g/L产妇发生产后出血8例，新生儿平均体重(3 340.0±564.1) kg。Fib<3 g/L组产后出血发生率明显高于其他2组(P<0.05)，见表1。

2.23组产前各数据比较 3组产前Fib水平差异有统计学意义(P<0.05)，而Hb、Plt、PT、TT、APTT、D-D水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.33组产前TEG参数水平比较 3组TEG参数中R值、α角差异均无统计学意义(P>0.05)；Fib<3 g/L组与另2组K值、MA值及CI值差异均有统计学意义(P<0.05)，而Fib>4.5 g/L组与Fib 3～4.5 g/L组上述指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4Fib、K值、MA值及CI值对产后出血的预测价值 Fib、K值、MA值及CI值均对产后出血均有预测价值，Fib、MA值、CI值越低、产后出血发生率越高，K值越高，产后出血发生率越高，见表4。

表1 3组产后出血情况比较 (例数，%)

*P值<0.05与Fib<3 g/L组比较(χ2检验)

组别例数Fib(g/L) Hb(g/L)Plt(×109/L)PT(s)TT(s)APTT(s)D-D(μg/L)Fib<3 g/L组502.65±0.43123.51±7.36158.70±31.4611.33±1.46 16.57±2.4026.72±2.251 040±780Fib 3～4.5 g/L组574.08±0.46∗119.42±8.88 175.90±26.4010.52±1.24 16.83±1.9226.32±2.741 000±860Fib>4.5g/L组504.91±0.34∗#119.89±10.10169.90±22.3311.01±1.38 16.04±1.5826.48±2.191 038±769F值74.600 0.6381.0460.8910.217 0.0350.002P值0.0000.5360.3650.4220.808 0.9960.998

*P值<0.05 与Fib<3 g/L组比较 #P值<0.05与Fib 3～4.5 g/L组比较(SNK-q检验)

组别例数R值(min)K值(min)α角(°)MA值(mm)CI值Fib<3 g/L组506.53±3.244.98±1.2176.31±5.0548.26±10.34-3.26±0.79Fib 3～4.5 g/L组575.88±2.052.65±0.77∗75.26±4.1253.37±9.87∗1.46±0.87∗Fib>4.5g/L组505.36±1.261.34±0.58∗74.25±3.7465.21±10.05∗2.12±0.56∗ F值0.8595.1690.5184.5975.023 P值>0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

*P值<0.05与Fib<3 g/L组比较(SNK-q检验)

表4 Fib、K值、MA值及CI值对产后出血的预测价值

3 讨 论

产后出血是导致孕产妇死亡的最主要原因，被称为孕妇分娩的“死亡杀手”[4]。据相关研究报道，全球范围内因产后出血而死亡的孕妇超过150 000例[5]。故产后出血为当前产后时期的严重并发症之一，也是造成我国产妇死亡的首位原因。产后出血诱发因素较多，包括血液系统异常、胎盘因素、宫缩乏力、产道破裂等[6]。但是，这些危险因素主要是针对存在高危因素产妇总结的，而部分产妇妊娠期无明显高危因素，产后出血风险预测难度较大。这就需要采取积极措施，寻找有效指标提升妊娠期低危或无明显高危因素孕妇产后出血预测准确性，以尽早进行预防和控制，改善孕妇预后。早期诊断、早期针对性治疗被认为是预防产后出血的最佳手段,但妊娠期妇女体内各种生理功能的改变、纤溶系统失衡引起的血液高凝或低凝状态均是产后出血不可预测性的原因，增加了诊断难度。当前临床上还很难实现对产后出血的有效预防，主要是没有足够产后出血预测指标，产后出血预测指标能够为产后出血的预防提供重要参考，故寻找预见性的产后出血风险指标，有助于产前及产后及时治疗，降低产妇产后出血发生率，对产妇的生命健康能够产生较大影响。大量临床实践均证实，对产妇产后出血具有预测价值的因素是产前凝血功能指标[7-9]。在临床上为了预防产后出血、积极给予针对性干预措施，往往将Plt、Hb等凝血功能指标作为预测指标，尽管二者可对产后出血作出一定程度的判断，但产前产妇生理状态的不稳定性导致凝血、抗凝血系统出现异常，凝血功能指标也随之波动，Plt、Hb对产后出血的预测价值大大降低，亟需更为客观、准确的预测指标出现。

血浆Fib是人体凝血过程中的主要蛋白，其血浆正常浓度为2～4 g/L，是肝脏合成的一个带有双重三条多肽链的对称的二聚体结构蛋白质。Fib不仅在凝血过程中起到主要凝血酶底物作用，还可在抗凝系统中因受纤溶酶作用分解为多种具有生理活性的小片段；此外，其还可在Plt聚集过程中与Plt表面GP受体结合而介导血小板聚集，其作为凝血功能媒介是具有多功能性的，故其较Plt、Hb检测对产前产妇凝血功能的反映更为全面和准确[10]。有研究调查发现，产妇体内Fib水平降低，出现产后出血的风险会相应提升[11]。还有研究报道，Fib<2 g/L,进展至严重产后出血阳性预测值为100%；Fib>4 g/L时，阴性预测值为79%[12]。曹元秀等[13]对65例发生产后出血的产妇进行研究，发现产前Fib水平越低，发生产后出血的风险越大。徐爽等[14]对500例单胎分娩低危产妇进行回顾性研究得出结论，产妇体内Fib较低时容易发生产后出血。但这些研究均未得出当产前Fib低于什么水平时可能发生产后出血的结论，且均未就不同分娩方式进行研究。妊娠期Fib增高，妊娠末期平均达4.5 g/L，这种生理性改变导致孕产妇处于高凝状态,有利于维持纤维蛋白沉积于子宫肌间和胎盘绒毛间,有助于维持胎盘的完整性以及剥离而形成血栓,是预防产后出血的一个重要机制[15]。临床上发现部分孕妇产前Fib低于4.5 g/L，甚至低于3 g/L，但当低于3 g/L时发生产后出血的概率明显增高。在产前Fib检测中，可将3 g/L作为产后出血的高危预测值，当Fib≥3 g/L时产后出血的可能性大幅度下降，反之当Fib<3 g/L时则意味着产后出血的可能性大大增加。本研究按照产前Fib水平，将157名孕妇分为产前血浆Fib>4.5 g/L组50例，产前Fib 3～4.5 g/L组57例，产前Fib<3 g/L组50例，对各组进行产前PT、TT、APTT、Fib、D-D，Hb及Plt水平检测后发现，其差异均无统计学意义(P>0.05)，但产前Fib低于3 g/L组产后出血率较其他2组明显增加(P<0.05)。说明产前低水平Fib发生产后出血的可能性大。

TEG是综合应用物理、化学方法对抗凝血液样本进行体外凝血过程监测由仪器记录凝血过程的图形，其可综合反映Plt、凝血因子、Fib、纤维蛋白溶解各因素在止血与凝血过程中的正常或异常，其较传统单一凝血指标的检测更为系统和全面[16]。TEG参数中R值可反映凝血过程中所有凝血因子的综合作用，K值可反映Fib功能，α角反映纤维蛋白和Plt在凝血块开始形成时的共同作用结果，α角与K值密切相关，均可反映血凝块聚合的速率。但当凝血处于重度低凝状态时，K值准确性大大下降，此时α角较K值更有价值。MA值可反映正在形成的血凝块的最大强度及血凝块形成的稳定性，CI值即为凝血综合指数，可用于患者总体凝血状况的描述。本研究对产前3组TEG参数水平进行了比较，结果显示TEG参数中R值、α角差异均无统计学意义(P>0.05)，K值、MA值及CI值差异均有统计学意义(P<0.05)，且产前低Fib组K值明显高于另外2组。表明产前Fib功能不足可导致产后出血率发生增加。MA值低提示产后出血高危产妇在产前即出现血凝块稳定性降低、强度下降等问题，总体凝血功能也受到一定程度影响。本研究结果显示，Fib、K值、MA值及CI值均对产后出血有预测价值，Fib、MA值、CI值越低、产后出血发生率越高，K值越高，产后出血发生率越高。临床上发现，并不是所有产前Fib<3 g/L时均会发生产后出血，只有其TEG指标发生改变时产后出血率的发生明显增加。本研究也发现部分产前低Fib的孕妇TEG指标均在正常范围，并未发生产后出血，故当产前Fib<3 g/L时应进行产前TEG检测，观察血流动力学是否发生改变，以提早对产后出血的发生进行预防。

综上所述，产后出血是临床孕产妇围产期死亡的主要原因之一，对产后出血进行风险评估和预测可有效降低死亡发生率、改善产妇预后。产前低水平Fib联合TEG检测可有效预测产后出血。当产前血浆Fib浓度<3 g/L，且其TEG出现异常，应引起重视，产前及时纠正Fib浓度或产后给予强促子宫收缩药物可有效降低产后出血风险。熊英等[17]对78例产后出血研究发现，卡前列素氨丁三醇能够改善产妇的产后出血症状，延长子宫收缩时间，提高子宫底下降速度，减少恶露持续时间，效果显著，进而改善病情。临床中笔者也发现，对产前低Fib者产后预防性给予卡前列素氨丁三醇肌内注射可明显降低产后出血率，但尚需要进一步研究。