注射用重组改构人肿瘤坏死因子在恶性胸腔积液中的应用进展

李季梅

天津市宁河区医院药剂科 (天津 300000)

恶性胸腔积液主要是由于胸腔原发性恶性肿瘤或恶性肿瘤发生胸腔转移所致，在恶性肿瘤中的发病率高达15%，患者通常表现为呼吸困难、心慌、胸闷、全身乏力等症状[1]。在正常生理状态下，胸膜腔由壁层与脏层胸膜组成闭合的浆膜腔，腔内产生与吸收润滑液，润滑液处于平衡状态，但当因病理因素引起平稳紊乱后，液体增加或吸收降低，可导致胸腔积液的形成。恶性肿瘤患者由于胸膜淋巴结、血管受到肿瘤阻塞，引起回流受阻，加之因肿瘤侵犯而导致毛细血管通透性增加，故恶性胸腔积液的发生率较高[2]。临床对于恶性胸腔积液的治疗除放化疗外，还包括如下方法。(1)胸腔内药物治疗：适用于大部分恶性胸腔积液患者，其中约50%的治疗效果较好，但存在化疗相关毒性。(2)胸膜闭合术：适用于生存期较长患者，可能永久中止恶性胸腔积液形成，但毒副作用明显。(3)留置胸腔管引流术：对大部分患者来说，可自行根据症状调节引流速度，但胸腔内感染风险较大。(4)治疗性胸腔积液穿刺：适用于预计生存期较短患者，或全身治疗敏感患者，但治疗后胸腔积液易复发[3-4]。

1 恶性胸腔积液药物治疗种类

恶性胸腔积液的治疗药物种类包括：(1)化疗药物，如卡铂、顺铂、阿霉素等；(2)分子靶向药，如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素等；(3)中药制剂，如鸦胆子油、榄香烯乳注等；(4)生物调节剂，如假单胞菌菌苗、香菇多糖、溶链菌及干扰素等[5]。其中注射用重组改构人肿瘤坏死因子(injection of recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmh-TNF)为生物调节剂，是抗肿瘤一类药，由T细胞、巨噬细胞及NK细胞产生，可分为TNF-α及TNF-β两类，其中70%～95%TNF的生物活性为TNF-α[6]。TNF-α被认为具有抗肿瘤效果，对肿瘤生长、侵袭及转移均有一定的作用。外膜细胞、炎性细胞、内皮细胞、成纤维细胞等可形成巨大复合体，TNF-α能针对肿瘤复合体进行治疗。

2 rmh-TNF的作用机制

rmh-TNF杀灭肿瘤细胞的机制主要包括：(1)通过线粒体途径或死亡受体途径，对肿瘤细胞起到直接抑制或杀伤作用；(2)通过激活炎性因子，对肿瘤血管内皮细胞产生作用，造成内皮细胞损伤或血管功能紊乱，引起血栓形成，阻断肿瘤组织血流，使其缺血坏死，且一定浓度的rmh-TNF能抑制新生血管的形成；(3)调节机体免疫功能，促使其他杀伤细胞或T细胞抑制、杀灭肿瘤细胞；(4)对T细胞主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类抗原表达具有促进作用，使T细胞增殖能力增强，促进干扰素-γ(interferon-γ，INF-γ)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等因子的产生，促进免疫球蛋白分泌；(5)通过对骨髓基质细胞刺激，产生脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)，促进中性粒细胞自骨髓中释放，增强中性粒细胞吞噬功能，使过氧化物阴离子生成增加，增强细胞毒作用，促进髓过氧化物分泌[7-8]。

rmh-TNF为广谱抗肿瘤药物，对肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌及白血病等肿瘤均具有显著的治疗效果，且能抑制肿瘤所致的恶性胸腔积液，显著缓解患者的临床症状。

3 rmh-TNF的治疗效果

3.1 呼吸系统肿瘤

在我国，肺癌发病率居恶性肿瘤的首位，多数患者在确诊时已发展至晚期，错失最佳手术时机，通常采用药物治疗，以铂类药物化疗为主，与rmh-TNF联合使用可提高治疗效果。翁小娇等[9]研究中，对照组(89例患者)予以顺铂联合多西他赛治疗，观察组(89例患者)加用rmh-TNF，治疗4个疗程后，观察组癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白19片段(cyfra，CF21-1)、糖蛋白抗原125(carbohydratc antigen，CA125)水平均显著低于对照组，中国癌症患者化疗生命质量量表(quality of life questionnaire for Chinese cancer patients with chemo-biotherapy，QLQ-CCC)的心理、躯体、社会评分均高于对照组；截至末次随访时，观察组生存率高达64.04%，显著高于对照组的35.96%。符一宁和陈强[10]研究中，吉西他滨联合顺铂(GP方案)化疗患者的治疗有效率仅为70.00%，低于GP方案联合rmh-TNF化疗患者的90.00%，胸苷激酶-1、巨噬细胞移动抑制因子水平均高于GP方案联合rmh-TNF化疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；说明GP方案联合rmh-TNF化疗治疗肺癌患者的疗效显著，且安全性高。汪舸等[11]研究发现，使用TNF治疗的患者治疗总有效率显著高于单独使用顺铂的患者，且不良反应发生率显著低于单独使用顺铂的患者。rmh-TNF能够破坏肿瘤细胞血液供应，使肺癌组织缺氧、崩解，并增强机体免疫力，使免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力增强，抑制胸腔积液的产生，且安全性较高。

3.2 消化系统肿瘤

胃癌是常见的消化系统肿瘤，发病早期患者多无症状，确诊时已发展至晚期，此时多已发生转移、扩散，引起胸腔积液。胃癌术后早期部分患者因血清白蛋白降低，引起胶体渗透压降低，导致漏出性胸腔积液的发生。陈剑波等[12]研究中，予以顺铂联合rmh-TNF治疗的患者总有效率高于予以胸腔内顺铂注射治疗的患者，且Karnofsky评分较高。崔璨等[13]研究表明，通过不同浓度rmh-TNF治疗胃癌患者，低浓度(50 IU/ml)组MKN45细胞抑制率为17.13%，中等浓度(100 IU/ml)组MKN45细胞抑制率为24.80%，高浓度(200 IU/ml)组MKN45细胞抑制率为31.73%，说明rmh-TNF能通过对胃癌细胞MKN45发挥抑制作用，起到杀灭胃癌细胞的效果。

3.3 乳腺、子宫附件肿瘤

恶性胸腔积液在乳腺癌晚期患者中较为常见，仅次于肺癌，主要是由于癌细胞侵犯胸膜，导致壁层胸膜血管阻塞，或转移至纵隔淋巴结，阻碍积液回流所致，加上肿瘤伴随的炎症反应，使毛细血管通透性升高，引起胸腔积液的发生。王志军等[14]研究结果显示，联合顺铂与rmh-TNF治疗的患者治疗有效率高于单独使用顺铂的患者，毒副反应略低，但差异无统计学意义。刘晓英等[15]对使用rmh-TNF治疗后复发的患者，再次使用rmh-TNF治疗，治疗后完全缓解4例，部分缓解12例，疾病稳定3例，疾病进展1例，其中7例血性胸腔积液转变为黄色，生命质量显著提高，且未发生明显不良反应。由此说明，rmh-TNF治疗恶性胸腔积液患者的效果显著，尤其是对二次治疗患者，能显著改善临床症状，提高生命质量。

4 小结

恶性胸腔积液在肿瘤晚期患者中的发病率达15%，常需行胸腔积液引流缓解症状，但易导致蛋白丢失，使机体免疫抑制加重[16]。以往通过胸腔注射化疗药物治疗的效果不理想，且不良反应较多。rmh-TNF为新型抗肿瘤药物，能起到直接杀灭肿瘤细胞的作用，同时也可利用免疫系统对肿瘤细胞发挥间接抑制作用，在肺癌、乳腺癌、胃癌等引起的恶性胸腔积液中广泛应用，且安全性较高，目前已成为恶性胸腔积液治疗中具有较高临床价值的药物。