清除乙肝表面抗原是慢性乙型肝炎治疗的终极目标——访首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

以“同质·同心·同发展”为主题的“地坛感染联盟成立一周年学术大会”日前在北京举行，论坛设有主会场和医院管理、肝病、感染性疾病、护理管理等四个分会场，来自全国31 个省、自治区、直辖市的85 家联盟成员单位的代表到会交流。慢性乙型肝炎（CHB）是当前我国面临的一个重大公共卫生问题，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授在题为 《以HBsAg清除为目标导向的慢性乙型肝炎优化治疗策略研究》的报告中，介绍了其研究团队2003年以来在临床实践中逐步摸索出的以乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除为目标，核苷酸类似物(NA)治疗为基础，间断应用干扰素（IFN）的CHB抗病毒治疗新策略，陈新月教授强调，这一“定目标不定疗程”的个体化CHB 治疗策略的最终目标是清除HBsAg。

乙肝个体化抗病毒治疗新策略

陈新月教授说，通过30 多年的不懈努力，我国乙型肝炎病毒（HBV）感染率已降至6.1%，但由于我国人口基数巨大，因此目前仍有约8600 万HBV 感染者，其中CHB 患者2800 万人，350 万人接受治疗。我国86%以上的肝癌与HBV 感染相关，77%的肝硬化是由HBV 感染所致，数据显示我国每年新发肝癌46 万例，2015年42.2 万人死于肝癌，乙肝、肝硬化、肝癌给我国城乡居民造成了巨大的疾病负担和经济负担，预防乙肝进展为肝硬化、肝癌需要长期有效抗病毒治疗。

陈新月教授做学术报告

陈新月教授介绍，国内外指南将乙肝抗病毒治疗终点分为基本、满意和理想治疗终点，其中HBsAg 清除是CHB 防治指南推荐的抗HBV 治疗的理想终点和最高治疗目标，即临床治愈。抑制HBV DNA 复制需要NA 长期维持，但NA 长期维持HBeAg 转换率只有15%～30%，停药复发率高达50%～85%且HBsAg 清除率极低。NA 治疗48 周，HBsAg 清除率仅有0～1%，聚乙二醇干扰素（PEG—IFN）治疗48 周，HBsAg 清除率为3%～4%，PEG—IFN 治疗96 周，HBsAg 清除率可上升到9%～11%。此外，目前指南推荐的抗病毒治疗方案还不能满足一些特殊人群的临床需求，包括活动性HBsAg 携带者、慢性HBV 携带产妇和NA 耐药患者。

陈新月教授介绍，为探索CHB 抗病毒治疗新策略，2003年研究人员针对LAM 耐药提出了IFN +NA 的联合治疗方案，以提高HBeAg 转换率和HBsAg 清除率。2005年，为进一步提高HBeAg 转换率和HBsAg 清除率，提出了PEG—IFN+NA 的联合治疗和延长方案，并提出了一系列安全监测措施。2012年，首次提出“HBsAg 清除可追求的”概念并用于特殊人群临床实践，HBsAg 清除率提高到27.7%，优势人群治疗48 周后HBsAg 达到小于100 IU/ml 的水平，疗效进一步提高。目前以HBsAg 清除为导向的 “定目标不定疗程” 的CHB 个体化抗病毒治疗策略，一是以NA 持续抑制DNA 复制，保持长期无病毒血症，持续耗竭cccDNA，杜绝和减少耐药与复发。二是通过PEG—IFN 逐步清除，降低HBsAg 水平，维持和晋升优势人群，逐步提高HBsAg清除率。三是以患者为主体，以NA 为基础，分阶段使用PEG—IFN，以安全有效为原则。陈新月教授说，PEG—IFN+NA 的长期联合治疗策略，每一联合阶段都将提高HBsAg 清除率，晋级优势人群比例，只有不断晋级优势人群延长治疗才更有价值，才能总体提升HBsAg 清除率。

陈新月教授介绍了不同联合治疗策略的研究结果。既往国际三期临床试验显示，PEG—IFN 联合NA 起始同步联合治疗，48 周HBsAg 清除率为3%；NA 贯序PEG—IFN 方案，国内优化研究显示48 周HBsAg 清除率为8.5%；另有研究发现，通过NA 维持治疗，分阶段联合PEG—IFN 可逐步降低HBsAg 水平，不断提高HBsAg 清除率。48 周HBsAg 清除率为16.8%，96 周HBsAg 清除率达到35.6%。

陈新月教授说，运用“定目标不定疗程” 新策略获得HBsAg 清除是可行的。北京佑安医院研究发现，NA 联合PEG—IFN 治疗96周，HBeAg 转换率达到72.3%，HBsAg清除率为27.7%。这一研究分别在2010年美国肝病研究协会年会（AASLD）、亚太肝病研究学会年会 （APASL），2011年欧洲肝病学会年会（EASL）等国际会议上做了报告，《提高HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者持久免疫控制的治疗策略》《干扰素与核苷 （酸）类似物联合治疗开创HBsAg 转阴之路》等相关研究发表后，对指导实现乙肝临床治愈产生了积极的影响。

非活动性HBsAg 携带者（IHC）可获得较高临床治愈率

陈新月教授介绍说，IHC 在乙肝人群中占有较大比例，IHC 的特征是HBsAg 阳性，HBeAg 阴性或抗—HBe 阳性，抗—HBc 阳性，HBV DNA 载量较低或检测不到，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，肝组织学正常或病变轻微维持6 个月以上，这种状态既可以是自发性获得，也可以是经过抗病毒治疗后获得。IHC 是目前情况下慢性HBV 感染者相对良好的阶段，疾病进展相对缓慢，相较HBeAg 阳性或HBeAg 阴性的CHB 而言发展为肝硬化、肝癌的概率明显减少。2015年APASL 将IHC 定义为HBV 低病毒复制状态而非临床治愈。虽然我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》 对IHC 没有推荐抗病毒治疗，但指南也明确指出此类患者有发展成HBeAg 阳性或HBeAg 阴性CHB 的可能，长期随访仍有发生肝癌的风险，因此建议每6 个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白（AFP）、腹部B 超和无创肝纤维化等检查，若符合抗病毒治疗指征应及时启动治疗。

陈新月教授介绍，IHC 是否需要治疗一直是临床关注的一个热点问题，基于中国人群的研究提示IHC 需要治疗。中国台湾的一项随访25年的研究发现，IHC 逆转为HBeAg 阳性CHB 的比例高达20%，复发通常较频繁地发生在随访早期，男性比女性更容易复发。另外一项大样本、长期随访研究发现，IHC 发展为HBeAg 阴性CHB的比例为20%～40%，即20%～40%的IHC 患者可能出现肝炎复发，而获得HBsAg 清除率仅为0.5%～1%。同时，IHC 存在发生肝癌相关死亡的风险。

中国台湾另一项研究共纳入20 069 例患者，平均随访13.1年。研究发现，IHC 与未感染HBV 的个体相比具有肝癌和肝脏相关死亡风险，IHC 每年肝癌和肝脏相关死亡发生率分别为0.06% 和0.04%，IHC 发生肝癌和肝脏相关死亡的多变量校正风险比分别为4.6 和2.1。而根据在高加索人群中进行的一项10年以上的随访研究，IHC 的HBsAg 阴转率可达15%～45%，同时，肝癌发生率与一般人群近似。说明由于种族不同、人群不同、感染方式不同以及病毒基因型不同，IHC 患者结局中西方存在一定差别。

陈新月教授指出，国内外乙肝指南均将HBsAg 清除作为理想或最佳治疗终点，也称为功能性治愈，但目前尚无特效的CHB 抗病毒疗法，应用NA 或PEG-IFN 治疗的CHB 治愈率均很低。CHB 患者应用NA 治疗1年，其HBsAg清除率小于1%，接近于自然清除率；HBeAg 阴性CHB患者应用PEG—IFN 治疗1年，随访1年时的HBsAg 清除率仅为3%。因此，目前临床还没有把握清除HBsAg，即通过治疗获得临床治愈的机会极低。

2011年9月至2013年10月间，北京佑安医院开展了首个PEG—IFN α 治疗IHC 的前瞻性队列研究，该研究共纳入144 例IHC，旨在评估PEG-IFN α-2a 治疗IHC 的可行性和安全性。入组标准包括包括：18 岁至60 岁，1年内无抗病毒治疗，HBsAg（＜1000 IU/ml）阳性至少6 个月，HBeAg 阴性，抗—HBe 阳性，抗—HBc阳性，HBV DNA小于2000 IU/ml，ALT 水平正常等。排除标准包括HIV、HCV、HDV 合并感染，自身免疫性疾病，肝功能代偿失调，严重代谢疾病，肝硬化，并发肝癌或其他系统肿瘤。研究人员将144 例IHC 分为治疗组102 例和观察组42 例，治疗组应用PEG—IFN α-2a 单药治疗（180 μg/周）或联合阿德福韦（ADV，10 mg/d）治疗，观察组未接受治疗。最终治疗组94 例完成96 周治疗，观察组40 例随访至96 周。

研究结果显示，PEG—IFN 单药或联合NA 治疗IHC 效果显著。48周时，HBsAg清除率和血清学转换率分别为29.8%和20.2%；96 周时，HBsAg 清除率和血清学转换率分别增至44.7%和38.3%。而对照组仅有1 例获得HBsAg 清除，48 周时和96 周时的HBsAg清除率均为2.4%，未见HBsAg 血清学转换者。

疗效预测因素显示，基线和治疗早期（12 周和24 周时）的HBsAg 水平、治疗过程中的HBsAg下降幅度、治疗过程中ALT 水平升高，是IHC 获得HBsAg 清除的强力预测因素。联合指标显示，治疗12 周时HBsAg 水平较基线下降大于0.3 log IU/ml 且ALT 水平升高者，其HBsAg 清除率可达80.8%；而HBsAg 水平较基线小于等于0.3 log IU/ml 且ALT 未升高者，其HBsAg 清除率仅为17.2%。研究人员认为，从药物经济学角度考虑，应用12 周时HBsAg 水平下降和ALT 水平升高这个联合指标来预测HBsAg 清除具有更高的性价比。

陈新月教授说，PEG—IFN α治疗IHC 前瞻性队列研究表明，IHC 接受PEG—IFN 为基础的抗病毒治疗，可获得较高的临床治愈率且安全性较好。同时停药安全，获得HBsAg 转换者巩固治疗24周停药后，均维持HBsAg 转换状态。这一研究为IHC 人群抗病毒治疗提供了可治疗、能治愈的临床依据，表明IHC 人群是可以争取临床治愈的合适人群。

CHB 特殊人群治疗探索

陈新月教授说，既往对慢性HBV 携带的孕产妇往往只关注婴儿，未涉及母体。NA 干预时母体处于免疫状态，分娩后机体是免疫耐受状态，母婴阻断后产妇是我国特有的一类人群。NA 的常态化造成了产妇分娩后问题凸显，如耐药、疾病加重或失去良好治疗机会等，产后抗病毒治疗管理仍处于无序状态。

陈新月教授介绍，2015年发表了一项孕妇分娩后改用PEG—IFN α-2a 治疗的研究报告，这一研究旨在评估替比夫定干预的HBV携带孕妇分娩后，采用PEG—IFN α-2a 联合阿德福韦酯的抗病毒疗效及停药安全性。入组的HBV 携带孕妇的HBsAg、HBeAg 阳性6 个月以上，多次检测结果显示ALT 和AST 均正常，HBV DNA 大于等于1 000 000 IU/ml。结果发现，入组的30 例患者中有28 例获得或维持病毒学应答，其中10 例继续维持病毒学应答，2 例HBV DNA 较前缓慢下降，但未转阴。6 例获得HBeAg 清除，11 例获得HBeAg 转换，累计HBeAg 清除和转换率达到56.7%，其中48 周为43.3%，60 周时达到53.3%。8 例获得HBsAg 清除或转换，其中5 例早期清除并产生抗体。

针对HBV 免疫耐受孕妇产后是否有治疗机会等临床问题，陈新月教授课题组通过前瞻性研究提出了HBV 携带孕妇分娩后抗病毒治疗的时期、指征、方案、随访时间及停药安全性等，通过开展有效的个体化治疗获得了较同类人群更好的效果，使母婴阻断策略更为完善。研究人员提出的新的治疗指征是，分娩后ALT 大于2 倍ULN，HBV DNA 下 降 或/和HBeAg 下降。采用新策略联合治疗96 周，HBeAg 转换率达到53.3%，HBsAg清除率26.7%。研究人员提出了从子代到母体、从妊娠到产后，从产科到肝病内科全程的规范管理方案，规范了停药指征，通过区分是否为治疗人群来避免耐药和疾病重症化，提出了产后免疫耐受可以被打破新理念，开辟了免疫耐受人群产后临床治愈之路，填补了这一领域空白。

陈新月教授继续介绍说，NA长期使用会产生应答不佳和耐药人群，耐药再治疗是CHB 临床治疗难题，对这类特殊人群的治疗目标是满足病毒学抑制，还是争取血清学转换尚无定论。目前，国内外指南均推荐加用或换用无交叉耐药的NA 进行挽救治疗，但这不能彻底解决耐药问题并还可能诱导新的复杂耐药。

陈新月教授课题组的选取2008年3月 至2012年12月 间，NA 治疗出现应答不佳或耐药的HBeAg 阳性CHB 患者110 例，其中男性77 例，女性33 例，年龄18岁至70 岁。干扰素联合无交叉耐药的NA 治疗组（IFN 治疗组），在48周和96 周，HBeAg 血清转换率均高于无交叉耐药的NA 单药治疗组（NA 组），差异有统计学意义。96 周时，NA组治疗出现1 例HBsAg 转阴，未产生anti-HBs，IFN 组96 周 出 现8 例HBsAg 转阴，其中3 例发生转换。该研究提示，应用干扰素联合无交叉耐药的NA 不仅可抑制病毒，而且还可提高HBeAg 转换率和HBsAg 清除率，对于NA 耐药或应答不佳人群的再治疗，不能仅满足于病毒学抑制，还要争取血清学转换。

陈新月教授最后说，“定目标不定疗程”这一新的抗病毒治疗策略满足了临床个体化需要，含IFN方案的治疗可使优势人群实现临床治愈，HBsAg 清除目标与抗病毒治疗改善患者预后的终极目标一致，值得继续探索。