非布司他治疗早期糖尿病肾病合并高尿酸血症疗效及对患者肾功能影响研究*

张静雯,汪 宁,邱红霞,刘 丹,李 娟△

1.西安市第五医院风湿免疫科(西安 710082);2.西安交通大学第二附属医院(西安710004)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)的主要病因[1]。目前的治疗方法中肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASB)，可以更好地控制血糖和血压，似乎减缓了DN的进展速度，但并没有显著降低每年新发DN-ESRD病例的发生率。因此，对于本病需要考虑新的治疗靶点和治疗方向。Kocak等[2]研究表明，血清尿酸(UA)水平升高与1型和2型糖尿病患者DN并发症风险的增加有关。同时，UA是DN疾病进展的重要的预测因子之一，故积极降低血清UA水平可能延缓DN病情发展[3]，因此，临床中选择即安全又有效的降尿酸药物尤为重要。非布司他是一种新型的降尿酸药物，它为选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，不仅具有强效的抑制UA生成，而且还有多种促进UA排泄的作用，对肾损害发生的情况较少[4]。本研究探讨非布司他在早期糖尿病肾病伴高尿酸血症患者中的治疗作用，并与苯溴马隆比较，观察两者在防控DN肾脏损害和降低血清UA中的有效性以及药物安全性，为临床工作提供依据，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 从西安市第五医院风湿免疫科住院部或门诊选取2014年7月至2019年3月的DN合并无症状的高UA患者，共92例。病例纳入标准：①根据1999年WHO糖尿病专家委员会诊断及分类标准及《中国2 型糖尿病防治指南》诊断为2型糖尿病(T2DM)患者[5]；②年龄18～65周岁；③尿微量蛋白ACR 30～300 μg/24 h内(糖尿病肾病mogenson分期Ⅲ期以内)；④伴有糖尿病视网膜非增殖期的病变NPDR(微血管瘤、小出血点、硬性渗出、软性渗出)；⑤能遵守所有的试验要求。排除标准：①1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病患者；②恶性肿瘤；③其他相关肾脏疾病史；④其他自身免疫性疾病史；⑤心功能NYHA Ⅲ级或Ⅳ级的充血性心衰和(或)左心室射血分数≤40%者；⑥3个月内有重大心血管病史者：心肌梗塞、冠状动脉血管成形术或搭桥手术、不稳定性心绞痛、短暂性缺血发作；⑦怀孕、哺乳期妇女；⑧严重血液系统疾病。完成试验者共82例，因不良反应停药者3 例，血糖控制不佳者4例，高血压肾损害者2例，高尿酸血症肾损害1例。采用随机对照原则，将符合以上标准的82例患者分为两组，分别为试验组(40例)及对照组(42例)。通过数据分析，比较这两组的一般资料[性别、发病年龄、疾病的病程、身体质量指数(BMI)以及糖化血红蛋白]，两者的差异无统计学意义(P>0.05)，故两组可进行下一步比较和分析，见表1。所有参与本项研究的患者均签署了药物知情同意书。

表1两组患者一般资料比较

2 治疗方法 试验组予口服非布司他(国药准字H20130081)40 mg，1次/d。对照组予口服苯溴马隆(国药准字H20130358)50 mg，1次/d。两组患者均接受糖尿病和低嘌呤饮食管理，以及降糖方案等常规治疗，所有患者均连续治疗6月。

3 观察指标 治疗3个月、6个月后采血化验血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)和24 h尿蛋白定量(24 h ACR),计算肾小球滤过率(eGFR),并比较两组治疗前后的不良反应发生情况。

结 果

1 两组患者治疗前后UA、Scr、BUN及eGFR水平比较 见表2。

表2两组患者治疗前后观察指标变化

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗后3个月比较，ΔP<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

治疗前两组患者以上指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月，两组UA水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者治疗后UA水平组间比较、治疗前后反应肾功情况的指标(Scr、BUN、eGFR、24 hACR)比较，其差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月，两组UA水平均较治疗前显著降低；但治疗6个月与治疗3个月之间比较，差异均无统计学意义(P<0.05)；试验组Scr水平较治疗前、治疗3个月均下降、eGFR升高，差异有统计学意义(P<0.05)，BUN、24 h ACR水平变化差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗6个月与治疗前、治疗后3个月的Scr、BUN、eGFR水平未发生明显改变(均P>0.05)，但24 h ACR的水平显著升高，且与试验组相比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者治疗后不良反应情况比较 见表3。治疗6个月，两组患者均有胃肠道不适、皮疹、瘙痒感、视觉模糊、肾功能异常等不良事件发生，其中试验组患者的发生率(7.50%)与对照组(28.57%)相比差异有统计学意义(P<0.05)。

表3两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

讨 论

随着人们生活水平的改善，饮食结构也随之变化，2型糖尿病患病率逐年增高，其最严重的并发症为糖尿病肾病(DN)，患病率高达34.7%[6]。DN的发病机制复杂，目前认为是由代谢紊乱、炎症反应、氧化应激及遗传因素等多方面综合因素引起，临床上主要表现蛋白尿、高血压、肾功能下降等，其中24 h ACR与病情进展密切相关，因此临床上不仅需要降压、降脂、降糖等对症治疗，还要关注有效的降低蛋白尿改善肾脏损害的方法和治疗。高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是继糖尿病之外的第二大类代谢性疾病，其发病率在糖尿病的患者中高于健康人群，指的是体内产生过多的尿酸或者尿酸排泄过少，导致血尿酸水平高出正常值，进而引起痛风性关节炎、痛风性肾病等其他一系列疾病[7]。研究表明，HUA可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)，引起高血压，进一步加重肾脏损害[8]。而早期的DN处于高滤过、高灌注状态，可增加UA的排出，使血UA下降。当eGFR下降时，尿酸排泄率减少，血UA水平随之升高[9]，说明患者肾功能出现损害。因此，通过减低UA水平，是减少蛋白尿和延缓肾功损害的新的有效途径，也可能是控制DN进展一个方向。

降尿酸治疗中主要有两类药物[10]，一类是抑制尿酸生成的药物，即别嘌醇或非布司他；另一类是促进尿酸排出的药物，即苯溴马隆或丙磺舒。实际在临床上很难对患者严格分型用药，但有研究表明，大部分高尿酸的患者属于排泄不良者，通常根据患者的具体客观情况，有针对性、个体化使用上述药物。当肾功能正常或者有轻度损害时可用苯溴马隆；当肾功能有中重度损害时可用别嘌醇或非布司他药物。Borghi等[11]及Liu等[12]的多项研究显示，非布司他组相比别嘌醇更能降低血尿酸水平，且安全性和不良反应的风险更低。Kydd等[13]研究表明，苯溴马隆比丙磺舒更易使血尿酸达标，总不良事件发生也是优于丙磺舒。目前，临床上针对早期DN合并高尿酸血症治疗的研究较少，非布司他作为一种新型的药物，有多种代谢途径，对于轻、中度肾功能不全的患者均可使用。本研究观察在早期DN合并HUA中比较非布司他及苯溴马隆的疗效，我们的结果为，治疗后3个月、6个月，两组患者的UA水平均显著低于治疗前，治疗后6个月非布司他组的Scr较治疗前及治疗后3个月下降，eGFR升高，BUN、24 h ACR无明显变化，提示非布司他治疗早期糖尿病肾病合并高尿酸血症，可明显降低UA，改善肾功能以及延缓肾功能恶化，具有保护肾脏的作用。但苯溴马隆组治疗后6个月的Scr、BUN、eGFR相较治疗前及治疗后3月无明显改变，且24 h ACR显著升高，说明长期使用该药可能对于缓解肾脏损伤、保护肾脏的意义并不大，甚至增加尿蛋白的排出，进一步影响肾功能。故对于早期DN合并HUA的患者，非布司他对肾脏的保护及降尿酸作用优于苯溴马隆。本研究观察到，两组患者在规律且按时使用药物过程均未发生严重的药物副作用，其中，非布司他治疗的试验组不良事件发生率明显低于对照组，提示非布司他在临床中安全性优于苯溴马隆。

综上所述，非布司他治疗早期DN合并HUA患者，可有效地降低尿酸水平，不仅安全性较高，还有助于减少蛋白尿，具有保护肾功能作用，进而可延缓DN病程的进展。