艾曲波帕在血小板减少中的应用进展

张岩，付玥玥，李丽敏，周晋

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨 150001)

造血干细胞在细胞因子等作用下分化为成熟巨核细胞并释放血小板。血小板正常范围为(125～300)×109/L,低于正常值下限即为血小板减少症。常见的血小板减少的病因有血小板生成减少、血小板破坏增加、血小板成熟障碍等，目前的治疗包括控制原发病、免疫抑制剂、输注血小板、调节细胞因子等。血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是一种主要由肝脏细胞产生的肽类细胞因子，通过Janus激酶-信号转导及转录激活因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)信号通路作用于巨核细胞生长发育的每个阶段，是血小板生成过程中最重要的调节剂[1-2]。1994年第一代TPO制剂聚乙二醇化人巨核细胞生长发育因子问世，但因其将人类TPO中332个氨基酸截断为165个氨基酸，成为另一种非糖基化的TPO，导致在临床试验中产生了中和抗体，最终停止试验[3]。2005年第一代TPO制剂重组人TPO上市，重组人TPO与内源性TPO氨基酸的结构和功能一致，对治疗血小板减少疾病均有一定效果,但该药使用存多次注射操作不便、长期使用价格昂贵等弊端。2008年第二代TPO受体激动剂艾曲波帕、罗米司亭上市，艾曲波帕与内源性TPO结合位点不同，不与其竞争受体并协同TPO发挥作用,可有效升高血小板计数[4]。艾曲波帕目前用于治疗特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、再生障碍性贫血、丙型病毒性肝炎导致的血小板减少，其他疾病应用少见。现就艾曲波帕在血小板减少中的应用进展予以综述。

1 艾曲波帕的作用机制

艾曲波帕是一种小分子口服非肽类化合物，与TPO功能相似但结合位点不同，TPO与TPO受体胞外结构域结合，通过激活JAK2/STAT1、JAK2/STAT3、JAK2/STAT5、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、Ras/促分裂原活化的蛋白激酶等信号通路促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成，艾曲波帕与跨膜结构域的TPO受体结合激活JAK2-STAT3、JAK2-STAT5信号通路促进血小板生成，但不能激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路[5-6]，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路对血小板聚集功能起重要作用[7]，艾曲波帕不影响血小板聚集等功能。艾曲波帕不与内源性TPO竞争TPO受体、不产生TPO抗体且能增加TPO的效应[8]。罗米司亭是一种TPO模拟肽，与内源性TPO竞争性结合巨核细胞表面的TPO受体，从而起到促进血小板生成的作用[9]。虽然这两种TPO受体激动剂均能刺激信号转导并促进巨核细胞生成，但有研究表明艾曲波帕对下游信号通路的活化能力高于内源性TPO及罗米司亭，并可增强巨核细胞的存活及抗凋亡作用[10]。

2 艾曲波帕的临床应用

2.1ITP ITP是一种自身免疫性疾病，其特点是血小板生成减少、破坏增加，导致血小板计数减少。目前一线治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白冲击治疗，如果患者对一线治疗无效或需要持续治疗被称为难治性ITP，二线治疗包括利妥昔单抗、TPO受体激动剂、脾切除、细胞毒性药物等。艾曲波帕作为第一种被批准用于ITP治疗的口服血小板受体激动剂，因不产生TPO抗体且不影响血小板的聚集和活化,可安全有效地升高血小板而被广泛应用。

Çekdemir等[11]对285例成人慢性ITP患者进行统计，根据血小板计数调整艾曲波帕剂量：起始剂量为50 mg/d,治疗2周后，若血小板计数<30×109/L，剂量增加至75 mg/L；若血小板计数为(150～250)×109/L，剂量减少至25 mg/d；若血小板计数>250×109/L则停药，共监测8周。结果显示，治疗总有效率为86.7%(247/285)：60岁以上总有效率为89.7%(61/68)、80岁以上总有效率为83%(10/12)，常见的不良反应为头痛、无力、肝毒性、血栓,在治疗过程中患者的胆红素及转氨酶会有短暂性升高，但无须停药治疗。表明艾曲波帕可有效治疗成人慢性ITP,治疗后的最大血小板计数越高，发生不良反应的可能性越大。

李豪[12]对儿童慢性ITP患者疗效进行Meta分析，共纳入261例1～17岁的ITP患者，分为189例艾曲波帕与安慰剂对照组及102例罗米司亭与安慰剂对照组，艾曲波帕组有效率为62%，其安慰剂为23.5%；罗米司亭组总有效率为77.46%，安慰剂组为12.9%，表明艾曲波帕及罗米司亭治疗儿童慢性ITP均有效，罗米司亭的有效率略高于艾曲波帕。罗米司亭在治疗过程中不良反应较多，如恶心、头痛、呕吐等，但不影响临床治疗。艾曲波帕的不良反应包括贫血、肝功能损害、牙龈炎等，但未发现骨髓纤维化、血栓形成等严重不良反应，艾曲波帕及罗米司亭的不良反应无明显差异，但纳入文献量少，样本量小，且全部试验地点均在国外，存在地区局限性，对于我国的临床数据需要进一步收集及分析。

以上试验证明，艾曲波帕可以安全有效地治疗儿童及成人慢性ITP，最常见的不良反应为轻度肝功能损害，无须药物治疗，虽然血小板计数升高并未促进血栓形成，但为了降低血栓形成的风险，Wörmann[13]建议患者血小板计数维持在(50～100)×109/L,无须达到正常范围。

2.2骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS) MDS是一种恶性克隆性疾病，其特征是骨髓增生异常、造血功能低下、外周血细胞减少，有转化为急性白血病的倾向。低危MDS患者血小板减少的发生率约为12%，高危难治MDS患者的血小板减少发生率为40%～65%[14]。去甲基化药物作为MDS的标准一线化疗药物，在化疗期间常因为血小板减少而减量或停用药物，血小板减少被认为是一个独立不良的预后影响因素。

Komrokji[15]将90例低危组患者按2∶1随机分为艾曲波帕组(59例)和安慰剂组(31例)(输注血小板)，艾曲波帕的剂量为50～300 mg/d，治疗终点是使用艾曲波帕第24周时的血小板计数>100×109/L、无出血。治疗结束后艾曲波帕组及安慰剂组分别有28例及1例发生血小板反应(48%比3%)。治疗过程中艾曲波帕组的出血事件少于安慰剂，证实该药治疗有效、可降低出血风险。艾曲波帕组59例患者中4例发生急性髓系白血病转化、3例发生细胞遗传学改变：安慰剂组分别为1例和4例，虽然未检测到艾曲波帕增加MDS患者进展及转化的证据，但对于艾曲波帕作为TPO受体激动剂是否会促进髓系白血病细胞上TPO受体发生增殖导致疾病进展等问题，需要进一步研究证实。

Svensson等[16]对12例高危MDS患者通过艾曲波帕与阿扎胞苷联合治疗，所有患者血小板计数<75×109/L，艾曲波帕剂量为50～200 mg/d，治疗3个周期，治疗结束后9例患者血小板减少得到改善、4例患者达到完全缓解，当艾曲波帕剂量在200 mg/d以内时，无不良反应发生，包括3例有深静脉血栓病史患者也未出现血栓事件。2例患者因病情需要，药物剂量增加到300 mg/d,分别出现皮疹及深静脉血栓，所有患者均未出现疾病进展、骨髓纤维化表现。表明艾曲波帕(每日剂量<200 mg)联合阿扎胞苷治疗高危MDS患者安全有效，但试验中未检测骨髓中网硬蛋白是否增加及其与骨髓纤维化疾病进展的关系，血栓形成与血小板计数的关系均需要更大规模的临床试验进一步讨论。

另一项研究将29例去甲基化药物治疗失败的MDS患者分为两组：A组(7例)采用艾曲波帕单药治疗，B组(22例)采用去甲基化药物联合艾曲波帕治疗，艾曲波帕剂量为200 mg/d,连续治疗28 d。结果显示，B组1例患者出现细菌性败血症无法纳入，共3例血小板减少得到明显改善，A组有6例、B组15例患者病情稳定无反应，剩余4例患者在8周内疾病有进展，28例患者的中位生存为12个月[17]。艾曲波帕联合地西他滨较单纯地西他滨治疗效果更佳的机制可能是艾曲波帕主要诱导S期或G0/G1期细胞周期停滞，而地西他滨阻止S期或G2/M期细胞周期,艾曲波帕联合地西他滨对细胞周期停滞具有协同作用，且艾曲波帕协同促进地西他滨对抗细胞内的活性氧类作用，加剧白血病细胞的死亡[18]。

以上试验表明，艾曲波帕可以安全有效地改善低危、高危、难治MDS患者的血小板减少，随着疾病进展，治疗效果逐渐下降。由于试验数据有限，艾曲波帕剂量范围与安全性、有效性的关系需要进一步临床探究。

2.3再生障碍性贫血 再生障碍性贫血是一种免疫介导的骨髓衰竭疾病，其特点是骨髓造血抑制、外周血细胞减少。目前主要治疗方法是免疫抑制剂、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素、造血干细胞移植等。虽然这些治疗方案有很好的效果，但仍存在局限性，如患者不能耐受免疫抑制剂、约有30%的患者经抗胸腺球蛋白和环孢素治疗后复发、因年龄等因素不能接受造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)等，输血是最常见的支持治疗，长期输血带来许多隐患，安全有效地提高血常规成为主要问题。艾曲波帕因分子量小于内源性TPO,促进造血干细胞增殖效果更显著[19]，于2014年被批准用于治疗重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)。

Yamazaki等[20]对21例难治性SAA患者给予艾曲波帕治疗，所有入组患者治疗前平均血小板计数为11.5×109/L,并且均接受过一次以上的再生障碍性贫血治疗，艾曲波帕剂量25～100 mg/d，观察6个月后各系血细胞改善情况。6个月后，21例患者中有18例患者获得血液学反应，其中10例患者至少有一系细胞得以改善。9例患者继续治疗6个月，在第12个月所有患者均有一系以上细胞的改善。试验中最常见的不良反应是鼻咽炎(38.1%)和肝功能异常(28.3%)。轻度不良反应较为常见，不影响疾病的治疗。另有几例患者连续骨髓活组织检查中的造血干细胞数量逐渐趋于正常，验证了NIH试验[21]假设：艾曲波帕可能通过刺激静止的干细胞促进造血干细胞和祖细胞增殖，从而恢复骨髓造血，这意味着停用药物治疗后，存在长期血液学改善的可能。

Ecsedi等[22]回顾性统计了134例复发/难治的SAA患者，艾曲波帕剂量为25～450 mg/d,药物的总体有效率为62%，其中17.9%完全缓解、26.8%部分缓解、17.3%最低有效,并未发现明显的细胞遗传学改变,但该项统计未能显示SAA患者艾曲波帕剂量与其疗效的关系，需要进一步临床试验。

上述研究证明，艾曲波帕可以增加SAA患者造血干细胞数量、改善SAA患者的血液学完全缓解率[23]，对SAA患者疗效显著，但艾曲波帕联合免疫抑制剂是否可以作为复发难治SAA患者的挽救手段及艾曲波帕安全范围内的有效剂量仍需要深入探究。

2.4HSCT HSCT后血小板减少的发生率为5%～37%[24-25]，与移植相关死亡率呈正相关，目前尚无标准的治疗指南。移植后血小板减少大体分为两种：①持续性血小板减少，HSCT后外周血中除血小板外其余血细胞均恢复正常，没有明确原因的情况下，血小板计数≤80×109/L持续超过3个月；②继发性血小板恢复失败，HSCT后无输血支持下连续7 d 血小板计数≥50×109/L，其后出现连续7 d以上血小板计数≤20×109/L或需要输注血小板[26]。

Mahat等[27]总结了121例造血干细胞移植后患者应用艾曲波帕的治疗效果，包括自体移植与同种异体移植，艾曲波帕剂量12.5～150 mg/d。121例患者中有85例在连续7 d无血小板输注的情况下，血小板计数连续50 d上升至50×109/L以上，总缓解率为70%。在反应者中，有56例为持续性血小板减少患者，29例为继发性血小板恢复失败患者,无严重的3或4级不良反应，表明艾曲波帕可安全、有效地治疗HSCT后的血小板减少。

移植后血小板减少的主要原因包括巨细胞病毒感染，移植后巨细胞感染率约为58.5%[28]。研究表明，艾曲波帕通过铁螯合作用使细胞内缺少铁离子，抑制了人巨细胞病毒进入细胞后的复制，并增加了抗病毒药物更昔洛韦的抗人巨细胞病毒活性[29]，这对移植后血小板减少的治疗有重要意义。

上述结果表明，艾曲波帕对于移植后血小板减少治疗效果良好、安全性高、不良反应少。未来需深入研究艾曲波帕对不同病因(如移植物抗宿主病、配型类别、抗病毒类药物)导致移植后血小板减少治疗的效果。

2.5自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮ITP的发生率为10%～20%，其发病机制与原发性ITP机制相似，治疗方式也大体相同。Shobha等[30]统计12例因系统性红斑狼疮发生ITP的患者，所有患者平均血小板计数为19×109/L,艾曲波帕治疗剂量为50～75 mg/d，所有患者均获得完全缓解,中位到达完全缓解时间为8 d，中位疗程为22(10.25～43) d,使用艾曲波帕1个月后随访，平均血小板计数为241×109/L，使用艾曲波帕6个月后随访，11例患者的平均血小板计数为229×109/L，1例患者的血小板计数下降至65×109/L，12例患者中有1例检测出狼疮抗凝物阳性，但未发生血栓，证明了艾曲波帕治疗的有效性，这与González-López[31]对其他自身免疫疾病的试验结果一致，且艾曲波帕可以间接减少免疫抑制剂的剂量，从而减少不良反应的发生。但由于自身免疫疾病并发症包括血栓栓塞，在艾曲波帕治疗过程中则需要谨慎的评估血栓风险。

2.6慢性肝脏疾病 慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少是一个常见问题，发病率为0.16%～45%，主要与自身免疫原性、骨髓抑制、脾功能亢进有关。血小板减少的丙型病毒性肝炎患者难以开始抗病毒治疗，所以安全有效地提高丙型病毒性肝炎患者的血小板计数成为重要问题，目前艾曲波帕已被批准用于慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少的治疗。

国外一项前瞻性研究对130例因慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少的患者进行统计，患者血小板计数<50×109/L,艾曲波帕起始剂量为25 mg/d,每2周以25 mg增量调整剂量，终点血小板计数为(50～100)×109/L，其中111例患者治疗有效，研究还发现，对于慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少患者，骨髓抑制、脾切除是艾曲波帕治疗无效的独立危险因素，在使用艾曲波帕前应进行骨髓检查，尤其是脾切除患者[32]。

一项Ⅲ期随机临床试验选取了1 520例慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少患者并给予艾曲泊帕治疗，随机按2∶1分为艾曲波帕组和安慰剂组，治疗终点为第24周时持续病毒学应答，治疗结束后Enable-1组艾曲波帕与安慰剂组持续病毒学应答率分别为23%(103/450)、14%(32/232),Enable-2组艾曲波帕与安慰剂组分别为19%(96/506)、13%(33/253)，艾曲波帕组明显优于安慰剂组；两组不良反应相似，但艾曲波帕组肝功能失代偿及血栓发生率高于安慰剂组[33]，表明艾曲波帕可以有效治疗慢性丙型病毒性肝炎导致的血小板减少，并使之能够接受抗病毒治疗。但是艾曲波帕对慢性丙型病毒性肝炎导致血小板减少患者肝功能的影响强度及是否增加门静脉血栓形成的风险需要深入研究。

3 小 结

艾曲波帕作为一类小分子口服TPO受体激动剂，与第一代TPO模拟肽不同，不产生TPO抗体，可安全有效地应用于ITP及各种原因继发性的血小板减少。艾曲波帕不仅可以升高血小板计数，还可增加造血干细胞数量，对造血干细胞移植后血小板减少的治疗极为重要。但是艾曲波帕作为TPO受体激动剂，是否会促进髓系白血病细胞表达的TPO受体，继而促进髓系白血病进展以及艾曲波帕严重的不良反应(包括骨髓纤维化和血栓形成)，如何在剂量范围内达到最大的有效性且避免严重的不良反应，仍需要严谨的前瞻性临床试验进一步探究。