抑酸剂的使用与脑卒中相关性肺炎的相关性

2020-02-17刘钢

医疗装备 2020年10期

刘钢

天津市环湖医院 (天津 300350)

急性脑卒中最常见的两大并发症是脑卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)和应激性溃疡(stress ulcer，SU)。急性脑卒中患者入院时，临床常选用抑酸剂[质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)及H2受体阻滞剂(histamine 2-receptor antagonists，H2AR)]来预防脑卒中并发的应激性溃疡出血(stress ulcer bleeding，SUB)。但大量国内外资料却发现，抑酸剂PPI和H2AR可能是引发SAP的独立危险因素，具体的作用机制及相关性尚不完全清楚。本文查阅大量国内外相关文献，将抑酸剂PPI和H2AR的应用与可能引发SAP的相互关系及其作用机制做如下综述。

1 SAP的概念

2003年，Hilker等[1]提出，SAP是指原无肺部感染的脑卒中患者罹患感染性肺实质(含肺间质)炎症，其发病群体为脑卒中患者，发病机制与脑卒中后机体功能障碍具有密切的关系。

2 SAP的危险因素

吸入性肺炎是SAP最常见的一种类型，是吸入物与细菌、化学物、外源性类脂质等的宿主反应导致的肺炎，常合并感染[2]。导致SAP的影响因素较多，如患者性别、年龄、脑卒中类型、意识障碍(入院后24 h内格拉斯哥昏迷评分≤9分)、吞咽功能障碍、卧床、呕吐、吸烟史、心功能不全病史、肺基础疾病病史、糖尿病病史等[3-5]；此外，患者入院后接受鼻饲治疗、脱水剂治疗、抑酸剂PPI和H2AR的治疗等也可能导致SAP的发生[6-8]，但是关于这些因素尚无统一的结论。

3 抑酸剂导致SAP的可能作用机制

Herzig等[9]进行了一项前瞻性研究，选取2004年1月至2007年12月的住院患者2 219例，使用PPI 48 h后肺炎发生率是未使用PPI患者的2倍多，差异显著。 Johnstone等[10]做了更大数据的Meta分析，选取近一百万病例进行调查分析，发现使用PPI患者的肺炎发生率显著升高，且肺炎的发生与使用时间也具有相关性。Eom等[11]做了与Johnstone等相类似的试验，选取5个对照研究病例进行Meta分析，总结分析抑酸剂PPI和H2AR均会明显增高社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)、医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)和SAP的发生率。Pongprasobchai等[12]的Meta析认为，PPI与H2AR的使用在增加肺炎发生风险上无统计学差异。Dublin等[13]选取2 235例老年患者进行研究，结果显示，抑酸剂的使用与肺炎无明显关系。

PPI是H+/K+-ATP酶抑制的最后通路[14-15],目前已提出3种导致SAP的可能作用机制，即消化道外H+/K+-ATP酶、胃肠道定植菌群的改变和PPI的免疫抑制作用[16]。

3.1 胃肠道定植菌群的改变

对SAP患者的痰液进行培养发现，导致SAP发生的病原菌以革兰氏阴性菌为主[17-18]，与消化道定植菌一致。分析其可能原因为，抑酸剂单次或者多次使用会导致胃排空延迟，增加胃内容物，易提升细菌定植能力，对抗食管下消化道括约肌的压力进一步增加，引发胃内容物反流入食管，从而更大程度地增加了细菌误吸的风险[19]；同时，因脑卒中患者多伴有瘫痪、吞咽困难、喉部感觉及咳嗽反射力减弱等，增加了肺部感染的风险[20]。这些结果证实了胃-咽-呼吸道反流的说法[21-22]。

3.2 消化道外H+/K+-ATP酶

Eckley和Costa[23]做了体内试验，选取胃食管反流患者23例，口服奥美拉唑20 mg，2次/d，疗程12周，结果显示，pH平均值由7.15升高到7.58，差异显著。

3.3 脑卒中后机体免疫功能抑制

Aybay等[24]体外实验证明，若将NK细胞置于不同浓度的奥美拉唑溶剂中，将影响靶细胞的接触率，增强NK细胞的细胞毒作用。Oliveira等[25]认为，PPI会降低中性粒细胞上质子泵的活性，导致K+紊乱，最终抑制Ca2+的内流、中性粒细胞的迁移及P38蛋白酶的活性，从而降低免疫细胞的活性。Zedtwitz-Liebenstein等[26]和Alkim等[27]等研究均证明，不论是消化性溃疡患者，还是健康人群，单独给予奥美拉唑均可降低NK细胞的功能，引起免疫抑制。

目前，临床对PPI抑制脑卒中患者免疫功能的机制尚不完全清楚，回顾文献总结为以下几点：(1)奥美拉唑等抑酸剂是通过趋化酸性细胞器及溶酶体等来发挥抑制NK细胞的功能；(2)在使用PPI后激活胞液系统的酸性环境，能够竞争性地与细胞膜结构结合，改变细胞膜的流动性，从而影响与靶细胞正常的结合力；(3)Suzuki等[28]发现，奥美拉唑可直接抑制胃黏膜毛细血管对中性粒细胞的黏附，Yoshida等[29]发现，不同临床剂量的PPI可直接影响血管内皮细胞与中性粒细胞的黏附，进而影响免疫细胞的黏附与迁移。

4 SAP的病原学特点

Vehamme等[30]通过痰培养观察，分离早期发生肺炎和晚期发生肺炎的病原菌菌株后，2个时期的病原菌构成不一致，张道培等[31]研究也证实了关于病原体构成与发病时间的关系。有研究指出，厌氧菌感染是SAP主要的可能致病原因[8]。Torres等[32]研究发现，主要的引发HAP的病原体包括铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、不动杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。张道培等[31]指出，SAP患者多为细菌和真菌混合感染，真菌致病菌与Hilker等结论相似，感染率占42%。另有研究认为，在SAP患者中需要特别重视铜绿假单胞菌感染，其导致肺炎病死率高于其他病原菌感染[33]。