子宫内膜异位症基因多态性的研究进展

王萨仁综述，托 娅审校

0 引 言

子宫内膜异位症(endometriosis, EMs)是指有活性的子宫内膜腺体、间质等组织生长在子宫腔以外位置而形成异位病灶的常见妇科疾病。异位病灶出现在身体任何部位情况均有报道，但大多位于腹膜壁和盆腔器官，以宫骶韧带和卵巢最常见[1]。EMs可导致患者痛经、不孕甚至癌变，并且近年来其发病率不断攀升[2-5]。EMs治疗程序复杂，费用昂贵，并且即使手术切除子宫，仍有20%复发可能[5]，目前无理想的根治方法，给患者造成沉重的经济及精神负担，亦大量消耗国家有限的宝贵的医疗资源[6-8]。EMs的发病机制纷繁复杂，目前人们仍未完全清楚。大量研究显示其形成并非仅受单一原因影响，应既与遗传相关，又受环境因素影响[8-9]。激素影响、炎症、经血量及家族病史等均为EMs的发病风险因素[2，4]。基因多态性是指生物群中存在两个或多个不连续的等位基因或基因型，从本质上说基因水平的变化引发基因的多态性。在生物群中基因多态性其实非常普遍。基因组中单拷贝序列的变化、重复序列的拷贝数量的增减，以及对偶等位基因的替换或转换均可导致基因多态性。基因多态性大致可以分为三类：单核苷酸多态性和DNA重复序列多态性及片段长度多态性，大量研究证明基因多态性和多种疾病，如呼吸系统疾病、消化系统疾病、癌症、肥胖症、心血管疾病、糖尿病、神经病和精神疾病均有重要的相关性[9]。目前已有研究表明，基因多态性也与EMs有关，是其发病机制的研究热点。本文主要就与EMs相关的基因多态性研究进展作一综述，探讨EMs易感基因的多态位点，为EMs的预防和检测方面提供新的角度。

1 免疫与炎症因子方面相关基因

多项研究发现，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1、IL-6及IL-8等免疫与炎症因子类基因的多态性与EMs发病密切相关，与健康组相比其在EMs患者体内明显增高。研究显示TNF-α启动子-863C/A，-1031T/C及干扰素-r的CA-重复多态位点与EMs发病相关，而汉族女性EMs的发生与TNF-a的-850C/T及252位点AA基因型有关联[10-11]。而研究认为IL-1受体基因1489T/C，IL-1基因的启动子511，IL-2受体β基因627C/T，IL-4基因590C/T，IL-6基因174G/C，IL-10基因多态位点592、627及1082及IL-18基因多态位点-607C/A非EMs的敏感位点[12]。

2 固醇类激素酶及细胞色素受体类相关基因

当前，学者们普遍认为雌激素平衡与女性EMs的发生有关，目前发现与雌激素应答及合成相关的基因如下：芳香化酶(Cytochrome P450 c17即 CYP17，及c19即CYP19)，CYP17 A1与CYP19四碱基重复TTTA，rs936307，rs1004982和rs1870049基因多态性可降低EMs的发生率[13]。谷胱甘肽S-转移酶M1、 T1 和P1(Glutathione S-transferases，GSTM1，GSTT1，GSTP1)与EMs的发生也是研究热点，GSTM1缺失或插入突变增加EMs的发生风险[14]，而目前无证据显示GSTT1 及GSTP1的插入与缺失与EMs的发生有关[15-16]；有研究显示过氧化物酶体增生物激活受体2基因Pro12Ala多态性可增加EMs发生风险[17]。

3 激素应答及代谢类相关基因

目前，激素应答相关基因与EMs发病的相关研究主要集中在雌激素受体α及β(Estrogen receptor alpha and beta，ESR1及ESR2)、孕激素受体(progesterone receptor，PGR)及雄激素受体(androgen receptor，AR)方面。研究显示ESR1基因rs9340799和rs2234693位点，ESR2基因rs4986938位点，PGR基因的rs10895068及rs1042838位点，AR的CAG重复与EMs发病风险增高相关联[18]。文献报道，EMs的发生与儿茶酚-O-甲基转移酶基因Val158Met无相关性，17β-羟基类固醇脱氢酶1 rs605059位点可增加EMs发病风险。韩国女性A2-Heremans Schmidt糖蛋白基因中携带2个拷贝较携带1个拷贝的EMs发病风险增加1倍，内皮型一氧化氮合酶第七外显子298位增加EMs发病风险[19]。

4 生长因子及细胞周期调控相关基因

表皮生长因子受体基因的61G/A和2073A/T，rs10251977，rs2293347和rs17337023均不增加EMs的发生风险。一项关于西班牙女性的研究显示，调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子的基因启动子-28C/G和-403G/A可增加EMs发病机率[20]。印度、韩国及我国台湾地区女性的血管内皮生长因子基因5端非翻译区的-405G/C、936C/T和-460C/T与EMs的发生有相关性[21]。有研究认为，与死亡受体TNFRSF6/FAS结合的Fasl基因的SNP位点843C/T及自杀相关因子Fas基因的SNP位点-1377G/A、-670A/G的多态性与EMs的病情发展有关。而p21基因的SNP位点Arg/Ser位点多态性不增加EMs发病机率[22]，TP53基因的SNP位点Arg/Pro是EMs发病的敏感位点，而Lys，Arg/Thr及Glu/Gln与EMs的发生无相关性[23]。

5 黏附因子与基质酶类相关基因

EMs的发生与细胞间黏附分子1密码子469E/K、241G/R有相关性。关于基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)与EMs的研究显示，MMP2基因15918T>C (rs243847)、-735C/T、2G/6A，MMP3基因rs3025058，MMP-7-181A>G (rs11568818)，MMP7 rs11568818，MMP9 rs17576，MMP9基因-1607 1G>2G (rs1799750)，MMP12 -82 A/G及MMP13-77 A/G增加EMs发生风险[24]，而另外研究显示MMP2 -1306C/T -753C>T (rs2285053)， MMP-9-R279Q (rs17576) 及MMP-9 -1562C>T (rs3918242)与EMs的发生无相关性[25-26]。黏蛋白2(Mucin2，MUC2)基因其rs11245954、rs11245936、rs7103978和rs2856111及基质金属蛋白酶的组织抑制剂-418G/C不增加EMs的发生风险，而MUC2基因rs10902088、rs10794288及MUC4基因rs1104760、rs2246901、 rs2258447、rs2291652、rs2688513，rs882605与EMs病情的发展有关[27]。文献报道MUC17基因rs10953316增加EMs的发病风险，并且进一步研究显示其rs4729655增加不孕的机率[28]。有研究认为纤溶酶原激活物抑制物-1 4G的等位基因在EMs组的频率显著高于对照组[29]。

6 其他相关基因

文章报道致死基因-7的基因多态性可影响鼠类肉瘤病毒癌基因，进而增加EMs的发病风险[30]。酪氨酸激酶-2基因rs34536443[31]、抑癌基因-23 rs2302254和rs16949649[32]在EMs不孕患者的频率明显高于对照组。叉头翼状螺旋转录因子P3基因rs3761549、rs2232368及rs2280883与EMs的发病有显著的相关性，而其rs2232366和rs3761548不增加EMs的发病机率[33]。文章报道胰岛素样生长因子-Ⅱ 820G/A[34]可增加EMs的发病风险。通过对英国的卵巢癌实验组(1763名)与对照组(6118名)及南美的卵巢癌实验组(2162名)与对照组(2564名)进行全基因组关联分析实验显示，rs10434838、rs10965256、rs11107893、rs12024016、rs12331507、rs12530891、rs1603996、rs17034338、rs17054879、rs1898003、rs2412627、rs2743617、rs34384052、rs3800729、rs62228504、rs6475610、rs6767715、rs71575922、rs72942081、rs73093677、rs75281964、rs7639387、rs77484561和rs9479288与EMs的发生有相关性[35]。目前研究认为共有39个SNP位点与EMs的发病风险增高有关。这些多态位点位于染色体1、2、3、4、6、7、8、9、12，比较集中于染色体3、6、7上。常染色体隐性基因Actritin Like-1上有4个位点，长链非编码RNA基因(long noncoding RNA, lncRNA)上有4个位点，维甲酸受体β基因上有3个位点，雌激素调控的乳腺癌基因上有2个位点，钙结合蛋白上有2个位点，其余位点均位于单个基因上；其中42.02%(16个)的SNP位于编码基因，20.51%(8个)SNP位于LncRNA，有30.77%(12个)SNP的基因信息未知，仅有1个SNP位于微小RNA(microRNA，MirRNA)上。我们发现与EMs发病风险相关的基因既有非编码的MirRNA和LncRAN，也有mRNA，以上研究显示，EMs的发病机制纷繁复杂，是由多因素共同造成的。

7 结语与展望

EMs的发病机制尚未明确，仍是妇科领域的热点和难点问题。随着对EMs的深入研究，目前普遍认为EMs是由多种因素引起的，与性激素、酶和环境有关。研究易发生EMs的基因多态性可能有助于为疾病的预防和检测提供新的视角，从源头上探讨EMs的发病机制，为异位症早期诊断找到可靠的诊断指标，针对高危人群进行早诊断早治疗，为提高女性的健康和生活质量带来更多帮助。综上，EMs与多个基因的多态性有关，这些涉及的基因在多个通路中发挥作用，但是不同地区，不同种族研究结果并不完全统一，这也说明了EMs发病的复杂性和预防治疗的艰巨性。从根本上重视EMs的早期诊断和治疗是预防其恶变的最好策略。本文就EMs与免疫与炎症因子、固醇类激素酶及细胞色素受体类、激素应答及代谢类、生长因子及细胞周期调控类、黏附因子与基质酶类及其他相关基因的基因多态性进行综述，探讨EMs易感基因的多态位点，为疾病机制研究、治疗及药物开发提供新的思路。为减轻患者的经济及精神负担，对家庭稳定及社会和谐起到积极作用，特别是国家开放二胎政策以来，其现实意义更加明显。