磁共振成像在肠易激综合征相关脑改变中的研究进展

戴云蕊 综述 陈军 审校

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种胃肠道疾病，表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变。典型的排便习惯异常可表现为便秘、腹泻，或便秘与腹泻交替，同时可有腹胀的症状。目前，IBS 的诊断主要根据罗马Ⅳ诊断标准［1］，尚缺乏明确的诊断标志物。根据最近一项流行病学研究［2］显示，美国、加拿大和英国约4.4%～4.8%人口符合罗马Ⅳ关于IBS 的诊断。IBS 是具有复杂病理生理机制的多因素疾病，越来越多的研究认为，中枢神经系统和肠道（脑-肠轴）的双向作用的改变在IBS 病理生理学中起着重要作用［3］。由于无法直接评估“脑-肠轴”的功能，在一定程度上阻碍了中枢神经系统与肠道互动的研究。磁共振成像技术的出现，为进一步研究IBS 相关中枢神经系统改变提供了有力工具。本文将对磁共振成像技术在IBS 相关脑改变的主要研究及进展进行综述。

肠易激综合征的病理生理及病因学研究

IBS 不是单一疾病，而是一组由多种病理学引起的，缺乏形态学和生化学异常改变的症状群［4］。对于发病机制，既往初步研究多集中于可解释疾病症状的感染，饮食因素，心理压力，胃肠动力改变和内脏高敏感性［5］。随着对潜在机制的深入研究，目前普遍认为IBS 的发病机制包括胃肠动力改变、肠道菌群失调、肠道炎症和免疫激活、胆汁酸代谢紊乱、感染、内脏超敏反应、饮食因素、脑-肠相互紊乱、遗传和社会心理状态的改变等［6,7］。

脑-肠轴理论概述

随着测序和代谢组学技术的进步，近十年来对肠道微生物在调节脑功能中作用的研究迅速增加［8］。研究表明大脑和肠道通过脑-肠轴紧密联系，是一个涉及神经和体液机制的双向交流系统［9］。神经连接涉及中枢神经系统、自主神经系统和肠道神经系统。其中肠道神经系统可独立于大脑运行，被称为“第二个大脑”［10］。体液成分包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠内分泌系统和黏膜免疫系统，对肠道和大脑功能有广泛的影响。这种双向交流系统使大脑能够影响胃肠功能以及免疫功能，而IBS 等慢性胃肠道疾病会使患者产生焦虑、抑郁等情绪。因此，研究中枢神经系统对IBS 肠道功能的调控及IBS 患者的脑改变，有利于深入探讨IBS 的发病机制，为临床诊断和治疗提供潜在靶点和可靠的诊断依据。

结构磁共振成像的应用

1.高分辨率结构磁共振成像

高分辨率结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）可用于量化和系统比较大脑结构的形态差异，已成为研究脑解剖学的一种具有强大潜能的工具。最常用的方法是基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM），可定量检测出脑组织各组分的密度或体积［11］，现已被广泛应用于各项疾病的研究［12-15］。

最近一项研究［16］利 用Siemens 3.0 T MR 扫描仪12 通道头线圈进行图像采集，使用VBM 探讨IBS 患儿大脑结构的改变，研究结果显示患有IBS的女孩在感觉、突显和默认模式网络相关的大脑关键区域的灰质体积（gray matter volume，GMV）减小，主要集中在丘脑、尾状核、伏隔核、中扣带回和背外侧前额叶区域。另一项使用3.0 T MR 仪对老年IBS 患者脑结构的研究［17］表明老年IBS 患者GMV 变化可能反映了IBS 不同的病理生理过程，包括慢性疼痛相关机制（岛叶GMV 减少），相关的情绪唤醒增加（海马GMV 减少），以及对躯体和内脏刺激的敏感性增加（初级体感皮层GMV 增加）。在更大的样本中，Seminowicz 等［18］在3.0 T MR 扫描仪上采集大脑图像，使用VBM 和皮质厚度分析对55 名女性IBS 患者与48 名健康对照者的大脑解剖结构差异进行分析，结果显示患者存在较多脑区灰质密度（gray matter density，GMD）的改变，但当考虑到焦虑和抑郁因素时，仅存在前额叶和后顶叶皮质的GMD 减低。鉴于东西方人群对于疼痛耐受性的不同［19］，有学者［20］对亚洲女性IBS 患者皮质厚度的特异性变化进行研究，使用3.0 T MR 扫描仪进行扫描，结果表明IBS 组左楔叶、左额中回吻侧部、左缘上回、右前扣带回和双侧岛叶皮质厚度较健康对照组明显变薄，这些脑区与疼痛、焦虑及抑郁有关。此外，大脑皮层厚度与腹痛的严重程度和持续时间呈负相关，提示皮质厚度的差异可能为调节IBS 患者的腹痛提供有用的信息。

2.扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI 利用水分子的固有特性沿着神经元纤维束以各向异性的方式扩散，从而能非侵入性地显示人类大脑的微观结构变化［21］。该技术使用多个参数来定性和定量测量白质（white matter，WM）的大小、方向性和总体结构完整性。其中各向异性分数（fractional anisotropy，FA）被认为是衡量WM 完整性的一个指标；平均扩散率（mean diffusivity，MD）是测量给定体素内的扩散速率，并与细胞外间隙内的水分含量有关，因此它与膜密度成反比；而径向扩散系数（radial diffusivity，RD）可能是脱髓鞘/髓鞘异常化的指标［22］。

Ellingson 等［23］采用3.0 T MR 扫描仪对成人IBS患者进行大脑扫描，结果显示IBS 患者丘脑、基底节和感觉/运动/整合区FA 值较对照组减低，额叶和胼胝体FA 值增高。此外，患者苍白球内的MD值减低，丘脑、内囊和投射到感觉/运动区的放射冠MD 值增高，且女性患者更为明显，这些结果提示IBS 慢性复发性疼痛患者存在大脑微结构的改变，特别是在与感觉信息整合和皮层-丘脑调节相关的区域。另一项使用3.0 T MR 进行扫描的研究［24］对比了便秘型IBS 和功能性便秘患者脑白质微结构的改变，结果表明便秘型IBS 患者出现胼胝体FA 值减低及RD 值增高，且功能性便秘患者表现出更多的微结构异常区域。Hubbard 等［25］首次对青少年IBS 患者进行DTI 分析，使用32 通道头线圈和3.0 T MR 扫描仪获得扩散加权图像并进行数据处理，结果显示与对照组相比，青少年IBS 患者右中扣带回FA 值减低，表明其WM 完整性发生改变，这与在成年IBS 患者中观察到的变化不同。作者认为可能是该疾病的初步影响，或者只是反映了青春期大脑的可变性。

目前的研究结果普遍认为IBS 患者存在脑结构上的异常改变，但关于IBS 患者不同病程时期的脑形态学研究相对较少，还需要进一步研究。

功能磁共振成像的应用

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 是用来评估大脑内局部氧合和血流变化的成像方法之一。血氧水平依赖（bloodoxygenation-level-dependent，BOLD）是最常用的技术，可检测具有顺磁性的脱氧血红蛋白，并识别其依赖于神经元激活的区域分布的变化［26,27］。fMRI可分为任务态和静息态两种。

1.任务态功能磁共振

任务态fMRI 多采用直肠气囊充气的方法，可观察直肠气囊扩张时大脑功能的改变，为探究IBS 症状的发生机制提供有力的手段。

早期一项使用1.5 T MR 扫描仪进行任务态fMRI 的研究［28］观察IBS 患者与对照组在痛性及非痛性直肠扩张时大脑激活的区域，结果显示直肠刺激使大多数受试者的前扣带回、前额叶、岛叶皮质和丘脑的活动增加。与对照组相比，在IBS 受试者中，疼痛导致前扣带回皮质显示出更大的激活，表明IBS 患者脑-肠轴的疼痛敏感度升高。Tillisch 等［29］使用Meta 分析来确定基于fMRI 和正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）成像技术的IBS 在直肠扩张期过程中激活的大脑区域，研究表明与对照组相比，IBS 中与内源性疼痛处理和调制相关的区域（如基底神经节）以及情绪唤醒相关的区域（前扣带回皮质，杏仁核）的激活程度更高。另一研究［30］使用直肠刺激和视觉提示相结合的方法，发现IBS 患者与健康对照组相比，差异脑区主要在右中扣带回皮质（midcingulate cortex，MCC）双侧前MCC（anterior MCC，aMCC），左后扣带回皮质、右丘脑、小脑以及视觉处理区域。且在不确定的预期期间，IBS 患者的aMCC 激活较高，对照组则较低。同样使用fMRI 研究腹泻型IBS 患者在不同症状发作状态时直肠气囊扩张刺激的脑区激活，发现腹泻型IBS 患者和健康对照组在直肠气囊扩张时均存在脑区激活［31］，主要为前扣带回皮质、顶下小叶和额中回，与对照组相比，IBS 患者以上脑区激活减低。目前大多数研究对象多为成年人，儿童及青少年相关研究较少。另一项关于青少年IBS 的研究［32］设定刺激15 s、静息25 s 为一个周期，运行4个周期，结果显示青少年IBS 患者在直肠气囊扩张时下丘脑与皮质、边缘系统的功能连接减少，这一发现支持了IBS 患者内脏稳态被破坏的基础是皮质和边缘系统对下丘脑功能调节减少的广义稳态调节模型。

除了使用直肠扩张刺激以外，有学者［33］利用3.0 T MR 仪采集图像，使用基于图论的复杂脑网络分析方法，研究IBS 患者和对照组在提示/不提示危险刺激及提示安全的前提下对腹部电击产生的大脑活动，结果与提示安全状态相比，前者更能激活突显、注意、默认模式和情绪唤醒网络相关的脑区。而疾病相关差异主要存在于提示和不提示危险刺激之间，IBS 患者在情感（杏仁核、前岛叶）、注意（额中回）脑区及丘脑和楔前叶表现出更强的激活。且这些与疾病相关的差异主要见于女性受试者。

这些任务态fMRI 基于不同的实验设计，为进一步研究IBS 患者脑功能改变奠定了一定的基础。但任务态fMRI 具有一定的局限性，要求试验程序必须要经过科学而精密的设计，需要患者的配合，个体因素的影响导致结果差异性较大。

2.静息态功能磁共振

静息态功能磁共振（resting state fMRI，rs-fMR）被认为是一种测量大脑活动的简单易行的方法，无需进行任何特定的活动任务［34］。常用的rs-fMRI分析方法包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析法和功能连接（functional connection，FC）分析法等［35］。

ReHo 分析法：当前的rs-fMRI 研究中，ReHo分析法被应用于分析大脑中的BOLD 信号，并假设给定的体素在时间上与其相邻的体素相似。ReHo 值的升高常表示神经自发活动趋于一致。有学者［36］使用3.0 T 扫描仪对31 名腹泻型IBS 患者和32 名健康对照组进行rs-fMRI 扫描，发现与对照组相比，IBS 患者前扣带回皮质和前额叶皮质的ReHo 值降低，而中央后回和丘脑的ReHo 值升高。李洁等［37］研究显示，IBS 患者默认网络和疼痛调节相关脑区ReHo 值与对照组存在差异，且IBS伴抑郁患者部分脑区ReHo 值与非抑郁组存在统计学差异，表明IBS 伴抑郁患者在痛觉感知及自我调节相关脑区的活动具有特征性。最近一项采用3.0 T MR 仪扫描完成的研究通过ReHo 分析方法得出［38］IBS 患者与健康对照组在左三角部额下回、右顶下缘角回、左颞下回、左颞中回、左舌回、双侧枕中回和双侧枕上回区域差异具有统计学意义。以上研究表明IBS 患者相应脑区显示出异常ReHo 值，与自发神经元活动一致性改变有关。

ALFF 分析法可用于评估局部神经元自发活动BOLD 信号变化幅度和性质。Biswal 等［39］首次观察到静息态脑信号的低频（＜0.1 Hz）波动时间进程在感觉运动皮质区域内具有高度的时间相关性，提示低频波动的相关性可能由血氧或血流量的波动引起，ALFF 值增大提示脑区活动增强,反之则提示活动减弱。Hong 等［40］首次在3.0 T 扫描仪上利用rs-fMRI 成像研究对IBS 患者性别相关差异进行分析，发现男女存在显著差异。该研究还评估了三种不同频率（低频、中频和高频）下低频波动幅度分数（low-frequency fluctuation，fALFF）在自发脑频率振荡方面的差异，结果显示女性患者与男性患者及女性健康对照组相比，双侧岛叶偏向高频，但感觉运动区域偏向低频。一项在1.5 T MR扫描仪进行的实验表明［41］，IBS 患者左额上回、右海马、右额中回、双侧中央后回和右颞上回的ALFF 值降低，而左扣带回中部和左距状皮层的ALFF 值升高，且IBS 病变部位的ALFF 值与病程呈显著正相关。另一项研究［42］采用3.0 T 扫描仪获得rs-fMR 图像，结果显示与健康对照组相比，IBS 患者在默认网络几个核心区域（前额叶内侧皮质、后扣带回、双侧顶下皮质）、额中叶、右额上回眶部、背侧前扣带回和腹侧前扣带回的ALFF值明显降低，而在双侧岛叶后部和楔叶则表现为ALFF 值增高。表明IBS 患者某些皮质-边缘区域出现了大脑活动的异常，这可能与患者的焦虑和抑郁有关。尽管目前研究结果并不完全一致，但均提示IBS 患者与健康对照组的ALFF 值存在差异。

FC 分析法可分析功能连接但解剖分离的大脑区域之间的连接。研究［43］表明与IBS 相关的大脑网络主要为默认网络、情绪唤醒网络，中央自主网络、感觉运动网络、中央执行网络及突显网络。有学者［44］使用功能连接密度法（functional connectivity density，FCD）研究IBS 患者的脑功能，通过Siemens Trio 3.0 T 扫描仪获得MRI 数据，结果显示与对照组相比，IBS 患者在涉及稳态传入网络、情绪唤醒和认知调节的大脑区域FCD 减少，而在与感觉运动调节相关的脑区FCD 增加，且FCD 改变的部分脑区显示出异常的功能连接，这可能与IBS 患者疼痛产生有关。Witt 等［45］使用具有32 通道头线圈和3.0 T MR 扫描仪首次研究IBS 妇女与健康妇女的静息状态脑功能与体外肠屏障功能的关系，并观察到两组在细胞旁和跨细胞上皮通透性指标与结构和功能脑特征之间存在显著统计学差异。证实了有关认知、默认模式、感觉运动、突显、情绪和中央自主处理脑区的作用与肠道上皮通透性有关，且细胞旁和跨细胞通透性的增加和减少与默认网络和疼痛处理区域（特别是脑干）之间的功能连接增加有关。另一项关于IBS 女孩的研究结果［16］显示，IBS 患儿在突显、默认网络及感觉运动和中央执行网络之间表现出较低的rs-FC，这表明正常感觉处理所需的区域内大脑连接发生了改变。另一采用基于图论的复杂脑网络分析方法的研究［46］发现，对照组和IBS 患者之间观察到的最大差异是毛螺菌属、梭菌属XIVa 簇和粪球菌属相关微生物子网络。其中皮质下（丘脑、尾状核和壳核）和皮质（初级和次级躯体感觉皮质）区域的连接性参与了这些网络之间的相互作用。这些网络的破坏可能会导致IBS 患者疼痛感的改变，并且可能是由肠道5-羟色胺能系统的微生物调节介导的。

虽然分析方法多种多样，但目前普遍认可的观点是脑-肠互动在IBS 发病机制中发挥着重要作用，IBS 患者肠道微生物的改变会使相应脑区的功能发生改变，并反映在MRI 图像上。

磁共振波谱成像的应用

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以提供有关大脑代谢和神经生物学底物的独特信息，是一种无创检查，可进行化合物的定量分析［47］。

早期一项采用3.0 T MR 扫描仪进行的研究［48］表明IBS 患者海马谷氨酸（glutamate，Glx）浓度降低，此外肌醇/ N-乙酰天门冬氨酸比升高。有趣的是，在该研究中，IBS 患者左侧海马的Glx 浓度与焦虑、疼痛灾变和疼痛持续时间呈负相关，提示在生化水平上存在偏侧化。另一研究［49］使用3.0 T MR 扫描仪和32 通道头线圈采集图像，比较了女性IBS 患者和健康女性前岛叶（anterior insula，aINS）中Glx 和γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA+）浓度的差异，结果显示IBS 患者与健康女性相比双侧aINS 的兴奋性神经递质Glx浓度降低，而抑制性神经递质GABA+浓度无明显差异。此外，研究证实了疼痛持续时间越长，患者右侧GLx 浓度越低，表明了Glx 缺乏可能在IBS的疼痛处理中起重要作用。最近一项研究［50］同样使用3.0 T MR 扫描仪进行数据采集，发现IBS 患者内侧前额叶皮质的Glx 或GABA+浓度与健康女性没有明显差异，但焦虑与IBS 患者中内侧前额叶GABA+浓度呈正相关，而Glx 与心理或胃肠道症状无关，这为IBS 的焦虑症的发病机制提供了新的证据。以上研究表明，MRS 是一种合适的非侵入性技术，可用于追踪因肠道微生物组改变而引起的神经化学变化。

小结

综上所述，本文回顾了近年来MRI 在IBS 相关脑改变的研究进展。MRI 的发展有利于增进对脑-肠互动的研究。研究表明IBS 患者存在多个脑区结构、功能及代谢的改变，且前额叶皮质自上而下的调节功能异常以及下丘脑、杏仁核和脑干等体内稳态区域的功能异常与自主神经反应和疼痛调节相关。由于IBS 是一种多因素疾病，需要从多个方面综合考虑：肠道内相互作用、脑内相互作用、脑-肠道与其介质（自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫等）相互作用、基因易感性和/或受早期生活环境影响的表观基因组的变化、随年龄的变化、不同成像方法之间的关联（结构、功能、神经化学等）等。此外，目前大多数IBS 相关脑改变研究的样本量较少（小于50 例），且多为横断面研究；同时，由于设计方法、扫描硬件、扫描参数差异以及样本有关差异（包括性别、年龄、IBS 亚型、种族、社会地位和其他人口变量），增加了研究的可变性。