视网膜静脉阻塞诊疗规范——2019年欧洲视网膜专家协会指南解读△

邵毅 张雨晴 周琼

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是导致视力损害的主要原因之一，并且通常与潜在的全身性疾病有关。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗和影像学技术的进展已经彻底改变了该病的诊断和治疗方式[1-2]，尤其是抗VEGF治疗已经成为了RVO治疗的主要手段。但是并不是所有的患者均能通过抗VEGF治疗解决问题，因此目前仍存在许多其他治疗方法，包括激光、类固醇和手术等。欧洲视网膜专家协会(European Society of Retina Specialists，EURETINA)最新发布的指南详细阐述了RVO不同的诊断和治疗策略，本文将对其进行详细解读。

1 视网膜疾病的诊断

不同类型的RVO在眼底具有相同的特征性表现，如静脉扩张、出血、水肿和血管淤滞，最常见的是无痛眼，表现为不同程度的视力改变[3]。通过检查眼底，如彩色眼底照相或荧光素血管造影(fluorescein angiography，FA)来辅助诊断。

视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)通常与40岁以上特别是60岁以上患者的单眼失明有关[4]。在眼底检查和彩色照相上可以观察到视网膜静脉扩张和小静脉直径、长度增加引起的迂曲，通常存在从视盘到视网膜最外周不同程度的出血，出血可呈现火焰状(浅表)或深部印迹(缺血性)，视盘和黄斑水肿较少见[3]。缺血性CRVO由中央静脉阻塞研究组(Central Vein Occlusion Study，CVOS)定义为在视网膜荧光造影上使用标准55°技术存在超过10个视网膜视盘直径非灌注的区域。这些缺血性CRVO或“预增殖”CRVO病例中新生血管形成的风险是显著的，患者以每年近三分之一的速率发展为新生血管形成[5]。

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者一般存在视野缺损或视力模糊。静脉闭塞征象的出现提示闭塞部位动静脉交叉上游区域的眼底发生了变化，BRVO区域的位置和大小不同取决于小静脉上游的小区域到整个视网膜半侧区域。如不涉及黄斑引流且水肿未达黄斑，则视力可保持正常。当怀疑RVO时，应进行全面的眼科检查，特别要包括视力测量、虹膜检查(排除新血管形成)以及眼底检查。

2 光学相干断层扫描和血管造影的特点

光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)是RVO常用的检查方法，因其可进行微结构和近组织成像。此外，OCT血管造影可以以非侵入性方式进行更详细的分析。神经感觉视网膜和视网膜色素上皮之间的非反射空间和神经感觉视网膜内的最小反射圆形或椭圆形空间是急性黄斑水肿的征兆。在RVO中，OCT所识别的特征性改变看起来与某些慢性疾病非常类似，例如糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)，但是CRVO和BRVO的急性发作可能存在其他特征，使其能够鉴别。OCT是诊断RVO引起的黄斑水肿的方式之一。中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)定义为在中心1 mm区域内进行的所有扫描中，其内外边界之间视网膜的平均厚度，是OCT最常用的指标之一。在迄今为止的大型临床试验中，OCT是评价CRT的唯一标准[6]。此外，CRT是一个强有力的变量，因为RVO是一种急性发作的疾病，并且可能不会像慢性视网膜疾病那样显示出许多长期变化。光感受器状态在疾病急性发作时对视力没有直接影响，但对治疗后视力预后起重要作用。

3 治疗原则

3.1 激光治疗视网膜激光光凝术(pan retinal photocoagulation，PRP)的机制归因于缺血性视网膜的破坏，从而使剩余视网膜的血液供应改善和VEGF的产生减少[7]，在引入抗VEGF治疗之前，局灶性激光光凝术用于激发于BRVO的黄斑水肿[8]。PRP是治疗与RVO相关的新生血管并发症的标准治疗方法，包括继发于BRVO或CRVO视网膜新生血管形成以及虹膜新生血管形成。对于广泛视网膜缺血的患者，应禁止激光治疗，这需要密切随访，直到检测到新生血管形成。继发于BRVO黄斑水肿应用激光治疗已被证明能有效改善视力[9]，考虑到抗VEGF疗法的可用性，目前视网膜激光光凝仅作为二线治疗[10]。

3.2 抗VEGF治疗对于合并黄斑水肿的RVO，抗VEGF治疗的基本原理是与对照组相比，RVO患者视网膜内VEGF mRNA转录水平和眼内VEGF水平均明显增加[11]。VEGF通过增加紧密连接蛋白的磷酸化来增加血管通透性，因此VEGF是血-视网膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破坏的重要介质，导致血管渗漏和黄斑水肿[12]。因此，抗VEGF治疗是一种有效的治疗方式，可靶向性治疗继发于RVO的黄斑水肿[13]。因此，玻璃体内注射抗VEGF药物已成为治疗该疾病的标准方法。

3.2.1 雷珠单抗雷珠单抗是人源化的、重组的、亲和力成熟的VEGF单克隆抗体片段，可结合并中和所有生物活性形式的VEGF-A[14]。最近研究提出，雷珠单抗治疗RVO引起的黄斑水肿具有有效性和安全性[15]。在BRAVO试验中，玻璃体内注射 0.3 mg 或0.5 mg雷珠单抗治疗6个月后，BRVO患者与假手术组相比具有显著的功能改善[13]。

3.2.2 阿柏西普阿柏西普是一种人源化的VEGF受体1和2关键结构域的受体融合蛋白，能够与VEGF-A、VEGF-B及相应的胎盘生长因子结合[16]。阿柏西普已经在年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)和DME的临床试验中充分显示出有效性和安全性[17]。在临床前研究中，阿柏西普对VEGF的亲和力更好，且比贝伐单抗和雷珠单抗在眼内的作用持续时间更久。玻璃体内注射阿柏西普已被证明可有效治疗继发于RVO的黄斑水肿。早期治疗对于最佳结果非常重要。在 COPERNICUS和GALILEO研究中的2项平行、随机、双盲、Ⅲ期研究中，每4周比较玻璃体内注射2 mg阿柏西普与假手术组治疗继发于CRVO黄斑水肿的疗效，患者为在9个月内确诊的初治患者，采用PRN方案(符合玻璃体内注射阿柏西普预先指定的OCT和视力标准)后，CRVO患者在1 a时表现出持续的疗效[18]。玻璃体内注射阿柏西普于2012年在美国被食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准使用，于2013年被欧洲药监局(european medicines agency,EMA)批准用于治疗CRVO相关性黄斑水肿。

3.2.3 贝伐单抗贝伐单抗是人源化的、重组的、可结合并抑制VEGF-A的单克隆抗体[19]。贝伐单抗的适应证及对AMD和DME治疗的有效性和安全性已被证实，且其成本远低于阿柏西普[19]。当用于眼部疾病时，眼内贝伐单抗的标准剂量为0.055 mL(1.25 mg)。在随机对照试验中，发现贝伐单抗与雷珠单抗相比治疗AMD和DME并不逊色[20]。

3.3 激素治疗RVO的发病机制涉及毛细血管通透性的增加，可以引起黄斑水肿以及静脉压升高、缺氧等改变。这是由BRB的破坏引起的，部分由VEGF介导，部分由炎性细胞因子介导[21]。Koss等[22]发现，虽然有一部分CRVO和BRVO患者玻璃体内VEGF的平均水平升高，但即使存在黄斑水肿，VEGF水平也可能在正常范围内，该发现表明存在导致黄斑水肿的VEGF非依赖性途径，这可能是某些患者单独对抗VEGF治疗反应较差的原因。

3.4 手术治疗

3.4.1 玻璃体切割术玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)被认为可以重新灌注血栓形成的静脉，实现视网膜循环的脉络膜引流，或增加视网膜和玻璃体之间的液体交换。PPV在RVO眼中具有不同的病理生理和临床效果。有证据表明PPV增加了氧气向缺血区域的输送，并增加了玻璃体内VEGF及细胞因子的清除。此外，氧合作用的增加会减轻VEGF，并暂时减轻黄斑水肿。另一方面，氧气的增加刺激了白内障的形成，PPV可促进VEGF向前房的流动，增加了虹膜新生血管形成的风险[23]。PPV主要用于解决CRVO的并发症，如CRVO相关性黄斑水肿，其可以通过让含氧液体在玻璃体内循环来改善视网膜缺血。PPV联合内界膜(inner limiting membrane，ILM)剥离对CRVO眼的黄斑水肿有解剖和功能上的疗效。在CRVO继发黄斑水肿的治疗中，是否联合ICM剥离手术还需进一步随机试验验证，尤其是玻璃体内注射抗VEGF药物。这一点非常重要，因为PPV增加了这些药物的玻璃体内清除率，可能会缩短效果的持续时间，并导致玻璃体内药物治疗的效果进一步降低[24]。

3.4.2 径向光学神经切断术径向光学神经切断术(radial optical neurotomy，RON)在CRVO中的有效性证据有限，并且目前尚未明确证明有益。由于有效的玻璃体内药物制剂的存在，RON在CRVO中的使用已基本被放弃。替代疗法，如PPV、ILM剥离术和动静脉切开术，在BRVO的选定病例中可能发挥作用，但这些方法的总体证据是有限的。由于存在微创替代方案和术中并发症的风险，单纯PPV或联合RON手术作为临床一线治疗受到限制。目前关于不同药物类别间比较治疗的证据有限，关于联合治疗的有力证据也很缺乏。

4 总结

2019年发布的EURETINA RVO诊疗指南回顾了过去8 a RVO治疗的进展，有部分内容延续了2011年指南的内容，但也有部分作出了较大的改动。改动部分主要强调了广角眼底检查和OCT及OCT血管造影在RVO评估、随诊中的重要作用以及VEGF在RVO治疗中的重要价值，还肯定了激素治疗的作用，另外明确了激光治疗作为二线治疗的地位，临床医生在处理RVO时应着重注意全身检查以及全身情况控制的重要性。

综上所述，抗VEGF治疗的出现彻底改变了RVO的诊断和治疗，并逐渐成为一线治疗，激光治疗仅适合于局灶性视网膜缺血及新生血管生成的病例，抗VEGF治疗反应不明显时可考虑激素治疗，而PPV仅适合少数人。