他汀类药物对骨骼肌肉疾病的治疗与作用机制

王琪，李雪萍

(南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)康复医学科，南京 210006)

他汀类药物是临床上常用的降脂药物[1]，也是心脑血管疾病预防的基石[2]。他汀类药物通过竞争性抑制羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶降低总胆固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，从而降低心血管疾病的发病率和病死率[3]。近年来，在基础及临床层面，他汀类药物被用于治疗骨骼肌肉疾病的研究均取得了一定进展。有学者发现，他汀类药物通过稳定基质、调节免疫以及抵抗炎症反应来治疗动脉粥样硬化[4]，而动脉粥样硬化和骨性关节炎(osteoarthritis，OA)在发病机制的某些方面存在相关性。因此，有学者认为，他汀类药物对OA的作用可能是通过预防动脉粥样硬化的发生而间接介导的，他汀类药物也可以应用于治疗骨骼肌肉疾病[5]。同时，有越来越多的证据表明，他汀类药物除具有降低胆固醇的主要作用外，还兼有其他重要的多效性作用(如保护关节软骨、改善内皮功能障碍、抑制炎症反应、增强骨密度和抗氧化性能)[6]；另外，他汀类药物还具有安全、低风险性的特征[7]。现就他汀类药物对骨骼肌肉疾病的治疗及作用机制予以综述。

1 保护关节软骨

OA是以骨关节软骨退变和丢失、伴有不同程度滑膜炎为主要特征的一种退行性疾病。OA的标志性病理改变是关节软骨基质降解，而关节软骨基质的主要组成成分是Ⅱ型胶原和蛋白聚糖。当OA发生病变时，Ⅱ型胶原和蛋白聚糖受到破坏，进而诱导关节软骨的结构和功能发生改变，因此保护关节软骨细胞需要阻止Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的降解[8]。有研究证据表明，他汀类药物可能通过影响炎症和脂质代谢等途径延缓Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的降解，从而保护关节软骨细胞[6]。

1.1抑制炎症因子 炎症在OA的发展过程中发挥着至关重要的作用，他汀类药物对细胞炎症有多重影响。在细胞水平上，他汀类药物能抑制白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子-α(tumor nec-rosis factor-α，TNF-α)等促炎因子的产生，其中，IL-1是发病过程中重要的促炎因子，其能调节软骨细胞的功能，并加速软骨基质细胞的分解，因此，关节滑液中IL-1 的含量是反映OA中关节软骨损伤程度的一项指标[9]。IL-1能够刺激大多数导致软骨降解的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的产生，MMP在关节软骨降解过程中起重要作用，对软骨细胞的直接作用也已被证实，可能是他汀类药物的作用靶点[6]。而MMP-13最擅长水解Ⅱ型胶原的化学键。首先，IL-1诱导MMP-13的表达和活化，引起软骨分解；其次，IL-1与TNF-α有协同放大作用，进一步加剧关节软骨的分解；此外，IL-1还可以促进滑膜细胞、软骨细胞合成并释放其他炎症因子，引起滑膜炎症及骨吸收，从而促进OA的进展[10]。

有实验检测了关节内注射他汀类药物治疗兔OA的疗效，结果表明，关节内注射他汀类药物可以减少细胞基质降解，抑制促炎细胞因子，从而限制软骨的降解[11]。另有一项对人类软骨细胞的体内研究报道指出，他汀类药物能够抑制IL-1诱导产生MMP，刺激骨形成蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成[12]。由此可见，他汀类药物可以减少炎症细胞浸润，从而抑制MMP表达，防止软骨基质降解及退变，延缓关节软骨细胞的衰老[13]。

1.2促进胆固醇逆转运 OA已被认为是一种代谢性疾病[14]，而脂代谢紊乱在其软骨退变中起重要作用。胆固醇代谢是脂代谢的重要过程之一，骨关节的软骨细胞存在胆固醇逆转运障碍，如果存在这种流出障碍，脂质会在软骨细胞内过度沉积，从而使软骨细胞肥大增生，软骨骨化，加重OA软骨退变的严重程度[15]。OA软骨细胞胆固醇流出率显著降低的同时，伴随着细胞外基质蛋白Ⅱ型胶原表达的减少，进一步说明胆固醇逆转运功能下降对软骨细胞的影响[16]。他汀类药物可促进胆固醇逆转运，使膝OA总体进展率减少50%以上，降低OA的长期生存率[17]。上述研究表明，他汀类药物可通过影响OA软骨细胞胆固醇逆转运途径，产生保护关节软骨的作用，但具体的途径和机制仍需进一步研究。

2 改善关节血管内皮功能

类风湿关节炎(rheumatic arthritis，RA)是一种自身免疫性炎症性疾病，与心血管疾病发病率和病死率过高有关，而动脉粥样硬化最早期的病理改变是血管内皮功能障碍。近年来调查研究发现，与健康人群相比，RA患者的内皮依赖性显著降低，说明RA患者存在血管内皮损伤，可能促进动脉粥样硬化形成[18]。

2.1降低氧化型LDL(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL) 他汀类药物在降低LDL和血清总胆固醇水平的同时也可降低C反应蛋白水平[19]。研究发现，ox-LDL通过动脉粥样硬化，诱导内皮功能障碍，刺激单核细胞浸润、细胞平滑肌增生，使内皮信号通路受损及细胞增殖活性氧种类增多，导致动脉粥样硬化性ox-LDL在RA和相关疾病活动中升高[20]。还有试验发现，服用辛伐他汀40 mg/d，持续4周，ox-LDL/LDL比值降低，提示反应性形成的活性氧类减少[21]，进一步说明他汀类药物能有效减少活性氧类种类，降低ox-LDL，保护关节血管内皮。

2.2抗炎和调节免疫 研究已证实，他汀类药物对血管内皮的有益作用不仅体现在血脂水平[22]，还可以通过调节免疫、抗炎等，改善血管内皮功能，减少炎症细胞向斑块内趋化和聚集，抑制损伤部位发生炎症反应，进而稳定并消退动脉粥样斑块[1]。他汀类药物作用于关节血管内皮的抗炎和免疫调节作用机制主要包括：①抑制白细胞和内皮细胞之间的黏附，进而抑制白细胞溢出血管系统[23]。②降低诱导型一氧化氮合酶水平，上调内皮型一氧化氮合酶在体内、体外的表达，进而诱导内皮型一氧化氮合酶的生成，促使其表达并分泌一氧化氮，而一氧化氮能保护内皮细胞并阻止其活化，抑制内皮细胞氧自由基的表达[24]。③减少炎症因子和其他介质的分泌，他汀类药物抑制核因子κB激活单核细胞或内皮细胞受到炎症刺激来减少大量的炎症细胞因子的表达，核因子κB是40多个炎症基因的转录监管机构[25]；据报道，阿托伐他汀和辛伐他汀可显著降低循环IL-6和IL-1β水平[26]。④降低T淋巴细胞的活化，发挥免疫调节的功效，他汀类药物通过抑制抗原呈递所必需的共刺激分子，进而抑制T细胞活化，同时下调CD40的表达[27]；据报道，辛伐他汀能抑制小鼠研究中1型T细胞的反应，1型T细胞可通过滑膜巨噬细胞释放细胞因子，刺激炎症反应[28]。⑤干扰单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)的趋化作用，Pasceri等[29]研究发现，辛伐他汀可抑制人内皮细胞产生MCP-1；氟伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀也被报道可降低高胆固醇血症患者的MCP-1水平[28]。

研究发现，服用阿托伐他汀组的RA患者28项关节疾病活动评分均显著改善，C反应蛋白水平和红细胞沉降率，以及肿胀的关节计数明显降低；另外，阿托伐他汀组内皮依赖性动脉舒张活性升高，进一步提示他汀类药物可能通过抗炎作用改善RA患者的血管内皮功能[30]。以上研究说明，RA患者存在血管内皮损伤，他汀类药物具有改善RA患者血管内皮功能的潜能[7]。

3 增加骨量及骨密度

3.1促进骨生成 他汀类药物可以促进成骨细胞活性，部分是通过增加骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)的产生以及骨钙素基因的表达等达到增加骨量、改善骨密度的目的[31]。他汀类药物增强BMP-2基因表达的机制主要包括：①通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/促分裂原活化的蛋白激酶信号通路增加BMP-2，BMP-2通过Runt相关转录因子2诱导成骨细胞分化[32]；②通过抑制甲羟戊酸途径，阻断下游产物的合成，同时抑制Rho相关激酶的活性，从而增加BMP-2和骨保护蛋白的表达[33]；③通过激活和诱导成骨细胞特异性转录因子——核心结合因子的功能及表达诱导BMP-2活性，进而刺激成骨细胞分化，调控成骨细胞特异性基因的表达[34]。有研究发现，他汀类药物可刺激髋关节血管内皮生长因子和BMP-2生成，进而有助于血管生成和新骨的形成[33]。他汀类药物还能通过抑制多能干细胞的成脂分化来促进骨生成，当脂肪细胞分化增多时，成骨作用则减弱，提示脂肪细胞形成在骨生成环节起重要作用[34]。

3.2抑制骨吸收 他汀类药物通过干扰破骨细胞功能、在体外抑制骨吸收以及促进破骨细胞凋亡等，对骨骼产生有益作用。实验表明，IL-6是强有力的骨吸收因子，是骨丢失的重要原因，它能促进破骨细胞形成和骨吸收增加，而他汀类药物可分解IL的产物，减少细胞因子的生成[9]。研究发现，他汀类药物可以抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨吸收，对骨质疏松症具有保护作用[35]。另外，他汀类药物还能通过抑制破骨细胞分化因子诱导的转录因子通路的激活，从而抑制破骨细胞生成[34]。由此可见，他汀类药物具有促进成骨细胞活性和抑制破骨细胞增殖的双重作用。

3.3改善骨微结构 他汀类药物不仅有促进骨生成和抑制骨吸收的作用，还有改善固定弹性、增强机械硬度、抵抗破坏应力等疗效。口服辛伐他汀[25 mg/(kg·d)]和洛伐他汀[20 mg/(kg·d)]60 d后，去卵巢大鼠血钙水平、成骨基因表达水平、骨小梁骨密度、骨体积/总体积、骨厚度均显著升高[36]。另有实验通过兔双侧卵巢切除术建立骨质疏松动物模型，发现阿托伐他汀可显著提高最大载荷、刚度、吸能能力等力学参数，改善骨微结构[37]。上述研究表明，他汀类药物不仅可以保护成骨细胞，具有抗破骨作用，还对改善骨的生物学力度有显著作用，为他汀类药物的临床研究提供了一个新的方向。

4 他汀类药物对骨骼肌肉的不良反应

虽然他汀类药物的耐受性和安全性一般情况下较好，但不良事件仍较常见，尤其是与他汀类药物相关的肌肉不良事件，是最常见的不良事件类型[38]。从临床角度看，与他汀类药物有关的肌病可分为4类。

4.1肌痛和(或)轻度高肌酸激酶(creatine kinase，CK)血症 临床上患者通常小腿和大腿发生疼痛，但有时是扩散的，影响所有肌肉，同时可能伴有轻微的CK升高，通常<1 000 IU/L；这种轻微的他汀类药物引起的肌肉毒性是停药的常见症状和原因，但不危及患者生命，而且这种临床症状是可变的，有些患者即使在停止使用他汀类药物后仍会出现肌痛和(或)轻度CK升高[39]。

4.2横纹肌溶解 横纹肌溶解的特征是CK浓度高(>100倍)，但界定横纹肌溶解的证据是急性肾小管性肌红蛋白尿和肾损害以及肾肌红蛋白沉积引起的坏死小管[40]。在严重的横纹肌溶解病例中，肌无力可能是主要表现，但通常是短暂的，停药后几天就会消失。横纹肌溶解症相对罕见，而较轻程度的肌痛和轻度高CK血症更常见。

4.3自限性毒性他汀类肌病 自限性毒性他汀类肌病是一种非免疫介导的疾病，患者在治疗过程中的严重程度表现不一，通常为近端肌无力(更严重的可影响基本日常活动)和CK水平升高(2 000～20 000 IU/L)。肌痛也是一个常见症状，患者通常要进行肌肉活检，同时监测患者的临床演变，他汀类药物停用后，自限性毒性他汀类肌病可以推迟4～6周，如果临床症状逐步改善，肌肉活检是不必要的[41]。

4.4免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM) IMNM是一种真正的自身免疫性肌病，患者表现为进行性近端肌无力，累及两肢束，CK值为正常值上限的10～100倍(2 000～20 000 IU/L)，肌电图表现为肌纤维再生坏死，炎症少见，炎症细胞主要由巨噬细胞组成[42-43]。某些免疫介导的特征(如内皮膜攻击复合物沉积在非坏死纤维以及主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达)是IMNM的额外病理特征，而他汀类药物停药通常不会改善患者的症状是IMNM的区别特征。在运用标准剂量他汀类药物治疗的随机对照试验中，他汀相关肌肉症状(statin-associated muscle symptoms，SAMS)的发生风险较低，其发生率与安慰剂相似，但SAMS的发生率在观察性研究中显著增高，观察性试验证实，常规剂量使用他汀类药物的患者发生肌病的风险较高，但横纹肌溶解症仍罕见[44]。而高剂量他汀类药物的使用会增加SAMS的发生风险，研究发现，用较高剂量他汀类药物治疗的高脂血症患者会出现轻至中度的肌肉反应[42]。一项研究对在法国的7 924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗，比较各类他汀药物所致肌病的发生率，结果显示：辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀>氟伐他汀[45]。

5 小 结

近年来的研究表明，他汀类药物具有抗炎、抗软骨细胞老化、调节免疫、防止细胞外基质降解、增强骨密度等作用[46]，为他汀类药物治疗骨关节相关疾病提供了可能。但他汀类药物治疗的具体机制仍不明确，其作用的药物靶点和通路也不清楚，故未来的研究应着眼于他汀类药物治疗骨关节疾病的具体机制。尽管他汀类药物具有令人满意的安全性，且耐受性良好，但许多接受他汀类药物治疗的患者在临床实践中均报告有肌肉症状，SAMS也呈逐渐增多趋势。相信随着骨骼肌肉疾病基础与临床研究的进一步深入，他汀类药物有望成为改变骨骼肌肉疾病进程的药物。