抑郁症和冠心病共病的机制及治疗

李闯，石少波，杨波

(武汉大学人民医院心血管内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，武汉430060)

随着社会的发展和人们生活水平的提高，冠心病的发病率逐年升高，严重影响人类的身心健康。此外，抑郁症也成为严重的全球性心理疾病，造成巨大的医疗负担[1]。抑郁症是一种以心境低落、思维迟缓、意志活动减退为特征的情绪障碍，已成为独立于传统冠心病危险因素(年龄、高血压、高血脂、糖尿病等)外的新的危险因素。流行病学调查显示，约1/5的美国人一生中会受到抑郁的影响[1]，普通人群的抑郁症患病率约为10%，但冠心病患者的抑郁症患病率高达15%～30%[2]。对30个国家和地区的调查显示，抑郁症的总患病率、1年患病率和终生患病率分别为12.9%、7.2%和10.8%[3]。而我国尚缺乏对抑郁症发病率以及抑郁症和冠心病共病现状的大规模调查。目前抑郁症和冠心病的研究多采用抑郁症状量表，并常表现为剂量-反应模式[4]，即更高水平的抑郁症状和更高的冠心病风险相关，但两者相互联系的机制尚未阐明。抑郁症与冠心病的相关机制较复杂，因此，应对抑郁症和冠心病之间的相互影响进行深入了解，必要时采取合理的干预措施，以提高患者生活质量、改善心血管疾病预后。现对抑郁症和冠心病的相互影响、共病机制以及抗抑郁治疗的疗效等方面的研究予以综述，以促进跨学科的研究。

1 抑郁症与冠心病的相互影响

抑郁症是冠心病的高度伴发疾病，也是冠心病的强危险因素，可增加冠心病的发病风险[5-6]。一项对女性长达18年的纵向研究证实，抑郁症是女性发生冠心病的独立危险因素，且抑郁症和冠心病的关联强度较传统心血管病危险因素更强[7]。抑郁症和冠心病相互影响，冠心病也会增加抑郁症的发病风险。杨华[8]采用医院焦虑/抑郁量表调查对住院冠心病患者进行调查研究发现，31%的冠心病患者伴有焦虑或抑郁。对200例心肌梗死后患者的追踪发现，急性心肌梗死患者发病后1年抑郁的发生率为25%[9]。心肌梗死后患者生活质量的降低、较高的病死率和再住院率、患者对疾病的长期担忧和心理负担，均可能加重其焦虑或抑郁的发展。因此，抑郁症和冠心病是双向疾病，即抑郁症可导致冠心病，冠心病也可增加抑郁症的发病风险。

此外，抑郁症还可促进冠心病不良终点事件的发生，使冠心病的心血管病死率和全因死亡率升高[10]。冠心病患者的抑郁症状越重，预后越差，不良终点事件发生率越高。一项对1 024例冠心病患者的随访研究发现，抑郁症是冠心病患者12个月死亡率的重要危险因素(HR=3.19，95%CI1.32～7.69)，并与抑郁的严重程度呈正相关[11]。综上所述，抑郁症是冠心病患者预后不佳的强预测因素，即便采取最合适的二级预防治疗，抑郁仍可导致冠心病患者出现严重后果，故应重视此类患者的院外随访，以便随时提供更合理的治疗，最大限度地降低心血管相关病死率。

2 抑郁症与冠心病的共病机制

目前，关于抑郁症与冠心病共病的研究较多，但两者的共病机制尚未完全阐明，发病前和发病后抑郁症对冠心病的影响机制是否相似也有待进一步明确。抑郁症和冠心病的相互关联主要与自主神经功能紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴功能异常、炎症反应过度激活、内皮功能障碍、血小板过度活化以及患者的行为学异常等有关。

2.1自主神经功能紊乱 自主神经功能紊乱的特征在于交感神经系统和副交感神经系统之间的不平衡，包括交感神经过度活跃和副交感神经功能减退。与未合并抑郁症的冠心病患者相比，合并抑郁症的冠心病患者的心率变异性和心率较低、压力感受器敏感性降低、QT间期变异性增加和心率震荡[2,4]，均反映了自主神经功能紊乱。

抑郁症患者的交感神经活动增加，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者血浆和尿中儿茶酚胺水平和静息心率均增高[12]。交感神经张力增高、儿茶酚胺的持续释放使肾上腺素能受体作用增强，导致冠心病、心律失常甚至心源性猝死的发生风险增加。对动物模型的研究发现，抑郁合并心肌梗死组大鼠的血浆肾上腺素、去甲肾上腺素水平升高，心肌酪氨酸羟化酶表达水平高于心肌梗死组且左心室体积增大、心肌壁变薄，表明抑郁可能通过增强交感神经活性以及心室重构导致不良预后[13]。

迷走神经兴奋后释放的乙酰胆碱作用于心肌M受体，使心肌收缩力和心率降低，从而降低心肌耗氧量，保护心脏。通过刺激迷走神经增加心脏间质的乙酰胆碱释放，降低心肌梗死的损伤作用，这可能与乙酰胆碱减缓心肌细胞的线粒体功能障碍和抑制细胞相关凋亡有关，表明迷走神经活性和乙酰胆碱的保护作用不仅局限于心肌细胞，还可能减少梗死时血管周围炎症和损伤[14]。β受体阻滞剂已在临床使用多年，通过抑制交感神经活性发挥心脏保护作用，但针对兴奋迷走神经的临床研究较少。交感神经拮抗和迷走神经刺激联合治疗能否改善合并抑郁症的冠心病患者的预后有待进一步的研究。

2.2HPA轴功能异常 抑郁症和焦虑症的HPA轴功能障碍在动物模型或患者研究中均已得到广泛证实，急性和慢性的压力暴露可导致神经内分泌功能的改变(如促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和糖皮质激素分泌释放的增加)均可影响心血管疾病的发病风险[15]。研究发现，抑郁大鼠模型的糖皮质激素水平明显升高，并可使体外培养的心肌细胞的成活率降低[16]。糖皮质激素能够直接影响心血管的病理生理机制，通过正性肌力、升高血压、增加心肌耗氧量，提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性，并过度激活交感神经，可见HPA轴功能障碍可能与过度激活的交感神经共同提高冠心病的患病风险。由此可见，HPA轴功能障碍和交感神经相互影响共同作用可导致心肌应激耐受不良和其他改变[17]。

2.3炎症反应过度激活 C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子在抑郁症的发展中具有重要作用，可对心血管系统产生不利影响。抑郁与炎症相互作用，即抑郁可以促进炎症反应，炎症因子也可以导致抑郁[18]。炎症反应的过度激活在情绪障碍和心血管疾病中很常见，并可能在这些疾病的关联中发挥作用[19]。炎症过程与冠心病的进展和不良心脏事件有关。在小鼠模型中，慢性应激还会增加巨噬细胞的浸润、动脉粥样硬化斑块的生长和易损性，与过度的梗死发生和损伤有关[20]。研究表明，在冠心病患者中，高水平的高敏C反应蛋白与基线时的抑郁症严重程度呈正相关；在随访期间，高敏C反应蛋白水平与抑郁症的发生率呈正相关[21]。随着越来越多的炎症标志物被用于抑郁症和冠心病的研究，炎症反应参与抑郁症和冠心病共病的机制将被进一步阐明。

2.4内皮功能障碍 抑郁对心脏事件的影响可能通过内皮功能障碍来介导。内皮功能障碍可促进冠状动脉粥样硬化，主要受血管舒张因子减少、血管收缩因子增加和炎症因子等影响。血流介导的血管舒张功能(flow-mediated dilatation，FMD)是评价血管内皮功能最常用的方法。与单纯冠心病患者相比，冠心病合并抑郁症患者的绝对FMD值和百分比明显降低，表明抑郁可以导致内皮功能障碍[22]。血管舒张功能的降低可能与内源性一氧化氮减少有关[23]，接受慢性不可预见性刺激的实验组抑郁大鼠模型的内皮依赖性血管舒缩反应明显降低，而直接一氧化氮供体硝普钠或非一氧化氮依赖性激动剂罂粟碱可引起实验组和正常对照组大鼠的血管扩张[24]。因此，当血管内皮功能发生障碍时，内源性一氧化氮可能降低，最终导致冠心病的发生和发展。

2.5血小板功能障碍 促进血小板活化和血小板聚集的因素可以促使急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发展，血小板活化和聚集可能是抑郁症与冠心病共病的重要机制。Ormonde do Carmo等[25]对未接受过治疗22例抑郁症患者和27名正常对照者的血液样本进行分析发现，抑郁症患者血小板中蛋白质的羰基化增加，且磷酸二酯酶5过表达，使血小板凝集性增加。Williams等[26]对300例冠状动脉疾病患者的研究发现，与单纯冠状动脉疾病患者相比，合并抑郁症的冠状动脉疾病患者血液中血清素受体更多，血小板更易聚集。一项国内研究证实，抑郁症共病冠心病患者的血小板比积和活性升高[27]。血小板过度活化和聚集使凝血系统对内皮损伤的反应更敏感，冠状动脉内血栓形成的风险更高，易导致ACS的发生。

2.6行为学异常 抑郁症患者的行为异常也可能促进冠心病的发展，抑郁症患者往往对周围事物丧失兴趣，体力活动减少。对5 888名老年人进行抑郁症状评估和长期随访发现，体力活动和抑郁症状均是心血管疾病死亡率的独立预测因子，且两者之间有很强的相关性[28]。可见，在老年人抑郁症状所致心血管疾病的死亡风险中，缺乏体育锻炼占很大比例。合并抑郁症的冠心病患者对医嘱的依从性较差，不能按要求服用药物，导致心脏不良事件的增加，此外，此类患者更容易出现抽烟、酗酒[19,29]。抑郁症患者很少参加心脏康复计划，部分患者服用三环类抗抑郁药后会出现超重或肥胖，上述行为学异常均增加了冠心病发病的可能。

对于抑郁症与冠心病共病的分子机制研究，大多集中在抑郁症对冠心病的影响，少有文献探讨冠心病作为危险因素对促进抑郁症发生发展的影响。冠心病患者抑郁症的发生可能与心肌受损或冠心病伴发的全身血管病变导致的大脑缺氧有关[30-31]。受损心肌不能向大脑输送足够的血液，导致大脑长期处于缺血、缺氧状态，从而引发脑功能障碍所致的神经系统症状和抑郁症等精神障碍。一项大规模的调查研究发现，心脏病家族史使抑郁症的发生率升高20%，冠心病传统危险因素三酰甘油与抑郁症存在因果关系[32]，从遗传学和生活环境方面证实了冠心病对抑郁症的发生作用。综上所述，抑郁症和冠心病共病的机制众多，但相关分子机制仍有待进一步研究。以上多种机制可能相辅相成、相互交联，共同形成复杂的因果关系网，共同促进冠心病的发展。目前尚不能确定哪种机制的作用更重要，需要更多研究的进一步阐明。

3 抗抑郁治疗与冠心病患者的预后

由于抑郁症是冠心病及其不良预后的强有力危险因素，因此明确在冠心病的标准治疗基础上联合抗抑郁治疗能否改善冠心病患者的预后十分必要。抑郁的治疗主要包括心理治疗、药物治疗、物理疗法和运动疗法。

研究显示，精神疾病干预措施可略改善冠心病患者的心理状况，但未明确改善患者的心脏预后[4]。使用抗抑郁剂舍曲林(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)干预合并抑郁症的冠心病患者的SADHART随机对照试验中，舍曲林抗抑郁治疗组患者血浆血小板/内皮激活标志物(如血小板因子4和β-血栓球蛋白)显著减少，表明舍曲林抗抑郁治疗可能通过降低血小板活性和改善血管内皮功能来降低心脏不良事件发生率，但缺乏更进一步的研究证据[33]。随机临床试验显示，舍曲林可改善ACS患者的抑郁症状和生活质量，是治疗ACS后抑郁症的安全药物，但并不能改善患者预后[34]。目前尚未发现抗抑郁治疗能降低抑郁症合并冠心病患者的病死率，可能与患者精神症状缓解不明显以及药物副作用相关。

此外，Reavell等[35]对12项随机对照试验的荟萃分析发现，接受行为认知疗法的冠心病合并抑郁症患者的心理状况和生活质量有所改善，但心脏相关病死率无显著差别。一项纳入35项研究的系统评价发现，与常规治疗相比，心理干预治疗可降低冠心病患者的心脏相关病死率，并缓解心理症状，但并不能降低总死亡率[36]。虽然终点事件未见减少，但抗抑郁治疗可缓解患者情绪低落，提高生活质量，因此应积极对合并抑郁症的冠心病患者进行专业的抗抑郁治疗。

多种干预方式联合治疗抑郁症合并冠心病患者的精神症状受到学者的关注。研究证实，对冠心病患者进行抑郁症筛查，并指导患者进行抑郁症状自我管理，可能改善抑郁症的结果[37]。对于冠心病伴发抑郁症患者，指南建议采用压力管理、个人或团体咨询、自我保健和药物支持治疗等干预措施[19]。对于伴有显著症状或其他心理社会因素影响的抑郁症患者，多通道干预措施联合治疗是更好的选择，如心理治疗、药物治疗和协作护理共同进行。心血管专科医师应注意识别冠心病患者的抑郁症状，可对高危人群进行筛查，若抑郁程度较重，应解决抑郁问题，以促进患者健康和生活质量改善。精神科医师对合并冠心病的抑郁症患者进行抗抑郁治疗时，应综合评估抗抑郁药物对心血管疾病的影响，必要时采取多学科诊疗，为患者提供最佳的治疗方案。

4 小 结

抑郁症和冠心病之间存在双向的密切联系。抑郁症在冠心病患者中非常普遍，并可作为冠心病不良预后的独立预测因子，同时冠心病可增加抑郁的发病风险。两者共病的病理生理机制非常复杂，相互影响，需要更多基础研究的进一步阐明。部分患者的抑郁症状可能被冠心病症状所掩盖，尤其抑郁症状较轻的患者，临床医师应该意识到冠心病患者中抑郁症的高发病率，必要时可以对冠心病患者进行抑郁筛查，并对抑郁患者采取适当措施进行干预。恰当的干预途径能改善患者的症状和生活质量，但在改善心血管相关病死率和全因死亡率方面的作用有待进一步研究，未来研究应更注重通过干预措施减少抑郁症患者不良心脏事件的发生。