不同种茶对糖尿病的治疗作用及机制研究进展

朱青青，方英，蒋琳，朱伟

(南京医科大学第一附属医院 a.内分泌科，b.肿瘤科，南京210029)

茶是通过对茶叶进行多种加工而制成的饮品，我国茶文化的历史悠久，目前茶是世界范围内仅次于水的第二大饮品[1]。根据加工程度和发酵水平的差异，常将茶分为绿茶(少发酵)、红茶(完全发酵)和乌龙茶(半发酵)[2]。我国绿茶出口量占绿茶产量的17%～19%，以亚洲、非洲国家消费居多；红茶出口量占红茶总量的70%～80%，通常以北美和欧洲消费居多；乌龙茶在日本消费较多[3-4]。

茶中含有丰富的植物化学物质，包括黄酮类、单宁类、咖啡因、多酚类、硼酸、茶碱、花青素没食子酸等。随着代谢组学、基因组学、蛋白质组学等技术的应用，茶叶中有效成分的作用效果及分子机制逐渐被揭示，其中对绿茶中表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)的研究较多。EGCG具有多种生理和药理作用，被认为是绿茶及乌龙茶中最有效的活性成分[5-7]。红茶的功效来自EGCG、表儿茶素没食子酸酯、茶黄素等多种功能成分的共同作用。多项研究表明，茶可以调节代谢性疾病、慢性炎症性疾病及肿瘤[8-10]，如2型糖尿病、类风湿关节炎，还在一定程度上对心血管疾病、炎症性肠病及阿尔茨海默病等疾病具有保护作用[11-13]。

糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，随着经济的发展、人口的老龄化、人们生活方式的改变，其发病率呈现逐年升高趋势。近年来，饮茶对预防和治疗糖尿病的价值越来越受到重视。已有研究证明，饮用无糖茶或咖啡可使糖尿病发病率降低14%～25%[14]。因此，茶可能是预防糖尿病的饮品。不同种茶在糖尿病治疗中的作用存在差异，寻找针对不同代谢紊乱及糖尿病并发症的茶品的依据，将为糖尿病的个体化治疗提供帮助。现就不同种茶对糖尿病治疗作用及机制的研究进展予以综述。

1 绿茶的糖尿病治疗机制

1.1改善糖代谢、降低血糖 绿茶中的主要成分为儿茶素类化合物，包括儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和EGCG，其中60%～65%为EGCG[15]。研究表明，EGCG具有抗氧化、抗突变、抗病毒、抑制炎症反应和增强机体免疫等功能[16]。

目前对绿茶降血糖在人群中研究主要为糖尿病前期患者。一项对60例糖尿病前期患者进行绿茶干预的队列研究证实，绿茶可降低糖尿病前期患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)[17]。一项关于饮茶的大样本(4 808例糖尿病前期患者)研究显示，饮用绿茶人群空腹血糖受损的发生风险降低，表明饮绿茶可能改善糖尿病前期患者的血糖，逆转糖尿病前期的病程进展[18]。

对EGCG降血糖机制初步探讨，以阿卡波糖为阳性对照药，比较不同底物及酶对EGCG抑制酶活性影响的实验发现，中剂量[50 mg/(kg·d)]、高剂量[200 mg/(kg·d)]EGCG可降低大鼠空腹血糖，改善糖耐量；体外实验亦发现，EGCG可在一定程度上抑制α-葡萄糖苷酶活性[19]。另有研究证实，绿茶中EGCG对淀粉消化酶具有非竞争性抑制作用[20]。Oh等[21]研究亦显示，绿茶提取物对哺乳动物α-葡萄糖苷酶有抑制作用，可发挥抗糖尿病作用，且抑制作用较乌龙茶和红茶提取物强。与麦芽糖酶和葡糖淀粉酶活性相比，绿茶对蔗糖酶活性的抑制作用最强。由此可见，EGCG可能通过抑制α-葡萄糖苷酶活性对多种酶活性发挥抑制作用，进而抑制葡萄糖肠道吸收，降低血糖。

对大鼠肝癌H4IIE细胞的研究发现，绿茶中不含EGCG的水溶性部分亦可预防糖尿病，降低葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和肝细胞核因子4α的表达水平[22]。可见，绿茶中的某些成分可通过抑制肝脏糖异生相关酶改善糖尿病。目前尚缺乏绿茶对糖尿病作用的临床研究，还需对不同饮食习惯下绿茶的降血糖效果进行探索。

1.2改善血脂 在血脂代谢方面目前绿茶也有一些最新的研究进展。一项纳入120例超重女性患者比较食用绿茶及二甲双胍降血脂及血糖效果的随机对照临床试验(randomized controlled trial，RCT)发现，绿茶控制超重女性血脂和血糖的效果优于二甲双胍，可显著降低超重女性总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)水平[23]。对高脂小鼠模型的研究显示，小鼠血清TC和三酰甘油(triglyceride，TG)水平显著降低，高密脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平升高，LDL水平受到抑制；此外，还发现绿茶改善血清和肝脏中抗氧化相关指标超氧化物歧化酶的活性和氧化相关指标丙二醛的含量[24]。可见，绿茶可能逆转高脂饮食引起的氧化应激。但对日本健康女性的研究发现，饮用绿茶后血浆总儿茶素与TG和LDL水平呈弱负相关；尿液中总儿茶素与TG和LDL呈微弱负相关，其中EGCG、表儿茶素没食子酸酯与TC呈中度负相关；而空腹血糖及胰岛素水平与血浆、尿儿茶素无关，表明绿茶中多种儿茶素与健康人血浆脂质改善有关，但并不降低正常血糖水平[25]。

为了进一步比较绿茶中儿茶素与EGCG的功能，Ahmad等[26]对大鼠进行差异饮食(正常饮食、高胆固醇饮食、高蔗糖饮食、高胆固醇加高蔗糖饮食)实验研究发现，在高脂饮食下，与未加用儿茶素及非EGCG饮食大鼠相比，儿茶素组与EGCG组大鼠TC和LDL显著降低，以儿茶素组降低更明显；在高糖饮食下，大鼠血清葡萄糖和胰岛素水平也显著降低，以EGCG组降低更明显，表明EGCG具有降低血糖的作用。由此可见，绿茶中EGCG主要发挥降血糖的作用，而儿茶素预防高胆固醇血症的效果较好。

目前，绿茶改善血脂作用的研究主要在高脂血症动物模型中进行。对高脂喂养小鼠的研究发现，EGCG可显著降低肠胆汁酸含量，增加胆汁酸、TC和总脂质的粪便排泄，缓解代谢异常和脂肪肝。通过对脂质和胆汁酸肝代谢基因信使RNA表达的检测发现，EGCG可能显著提高胆固醇7α-羟化酶、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶、LDL受体和清道夫受体B1的信使RNA水平，表明EGCG可能调节多种脂质的生物合成，进而改善血脂，也可能通过调节胆汁酸合成间接抑制肠道的脂质吸收，使高脂饮食小鼠的血脂水平正常化[27]。另有研究发现，绿茶中有效成分可诱导肥胖大鼠脂肪组织生成AMP活化蛋白激酶，从而抑制脂肪酸、胆固醇、TG的合成，激活脂肪酸吸收和脂肪酸氧化，进而降低血浆和肝脏的脂质含量，减轻脂肪肝[28]。综上所述，绿茶中儿茶素及EGCG具有一定的改善血脂功能，但尚未在糖尿病患者及其他代谢紊乱患者中进行验证。

1.3改善胰岛素抵抗及炎症 绿茶可能具有改善糖尿病胰岛素抵抗、恢复胰岛素敏感性的作用。研究表明，绿茶中EGCG可以增加葡萄糖转运体4(glucose transporter type 4，GLUT4)信使RNA的表达[28]。胰岛素敏感者GLUT4的增加是胰岛素抵抗者及2型糖尿病患者的3倍[29]。因此，GLUT4表达增加可能改善胰岛素抵抗。Hsu等[30]对80例肥胖2型糖尿病患者进行为期16周饮用绿茶的RCT研究发现，与对照组相比，绿茶并没有改善稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，与基线HOMA-IR相比，饮用绿茶后HOMA-IR和胰岛素水平显著降低，HbA1c降低了0.4%。可见，绿茶可能改善胰岛素抵抗，但其改善作用相对较弱，仍需进一步研究的确定。

除改善胰岛素抵抗外，绿茶还具有抗炎及氧化应激作用。Gennaro等[31]对1型糖尿病大鼠模型的研究发现，绿茶可降低牙周组织中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α和破骨相关核因子κB配体受体激活剂的表达，同时增加抗炎细胞因子白细胞介素-10、成骨相关因子以及Runt相关转录因子2的表达，且这种炎症及骨质改善在90 d的实验各阶段均可检测出，故认为这种抗炎、骨保护作用与绿茶摄入剂量无关，表明绿茶可能改善1型糖尿病牙周病牙槽骨的吸收。但有研究表明，过量摄入绿茶是韩国成年人牙周病的危险因素[32]。因此，绿茶对骨的作用机制还需要进一步研究。

对自身免疫性疾病的研究表明，EGCG可保护NOD小鼠下颌下腺免受自身免疫诱导的炎症，并降低血清自身抗体水平和减少淋巴细胞浸润，抑制细胞凋亡活性，同时还可抑制细胞核增殖标志物增殖细胞核抗原和Ki-67的表达，表明EGCG可用于延迟或控制NOD小鼠干燥综合征样自身免疫性疾病[33]。EGCG的抗炎机制目前尚不明确，EGCG可通过改变组蛋白去乙酰化酶的活性和抑制核因子κB增强调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)的功能[34]。因此，应进一步探索绿茶中EGCG在合并自身免疫性疾病糖尿病患者中的作用。

1.4改善糖尿病微血管并发症 目前，2型糖尿病微血管并发症是糖尿病治疗的重要部分，对改善糖尿病患者的预后至关重要。对2型糖尿病大鼠体外循环急性肾损伤模型的研究发现，EGCG有肾保护作用，2型糖尿病大鼠口服EGCG可降低急性肾损伤早期生物标志物(肌酐、肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白)的水平；采用免疫组织化学染色方法发现，EGCG的抗氧化应激特性对肾脏具有保护作用[35]。Peixoto等[36]对糖尿病合并高血压大鼠肾模型的研究发现，在不降低收缩压的情况下，绿茶仍具有肾脏保护作用，其机制可能是绿茶可以抑制足细胞LRP6(一种Wnt受体)表达水平的降低，抑制Wnt通路失活，减少足细胞凋亡。此外，绿茶还可以抑制糖原合成酶激酶3β与p53的相互作用，并抑制p53表达、凋亡以及白蛋白内流的增加，减少足细胞凋亡，从而减少白蛋白尿。Kang等[37]对db/db糖尿病肾病模型小鼠的体外和体内研究验证了绿茶对糖尿病肾病的预防价值。绿茶易获得，且制备简单，对糖尿病肾病患者有保护性作用，但目前仍需在人群中对绿茶的作用机制进行长期前瞻性随访研究。

此外，绿茶还具有减体重、降血压的作用。研究发现，绿茶可抑制女性糖尿病患者腰臀比，并从连续饮用第14周开始降低男性和女性的平均动脉压，但该研究时间较短，无法证明绿茶对空腹血糖和HbA1c的影响[38]。为期4周的RCT研究显示，绿茶可降低糖尿病伴有轻度高血压患者的收缩压及舒张压[39]。可见，除改善糖、脂代谢紊乱外，绿茶还具有抗氧化应激、预防糖尿病肾病、降血压等多方面益处，但是否可改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗仍需进一步探索。

2 红茶的糖尿病治疗机制

红茶作为世界范围内的主要消费茶类，为完全发酵茶。茶叶的不同制作工艺使其中的多酚类物质氧化、聚合、缩合，生成茶黄素、茶红素等有色物质。红茶对糖尿病及糖尿病前期患者也具有降血糖作用。Butacnum等[40]对糖尿病前期患者进行RCT研究发现，饮用低浓度及高浓度红茶(分别含红茶聚合多酚110 mg和220 mg)均可显著降低无糖尿病人群以及糖尿病前期患者蔗糖摄入后的血糖增量曲线下面积，且红茶可能降低摄入蔗糖后的餐后血糖。Mahmoud等[41]对2型糖尿病患者进行为期12周的饮用红茶的随访观察发现，红茶并不降低2型糖尿病患者的体质指数及空腹血糖，但每日饮用600 mL红茶者的外周血HbA1c水平显著降低，表明红茶的降血糖作用可能与剂量相关。动物模型研究发现，红茶有降低餐后血糖的作用[42]；随后对小鼠模型的进一步研究显示，发酵茶(红茶及乌龙茶)可能通过增加磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B以及AMP活化蛋白激酶的磷酸化表达促进磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和AMP活化蛋白激酶依赖性信号转导途径，诱导GLUT4易位；此外，红茶还增加了骨骼肌中胰岛素β受体的表达，且胰岛素β受体与胰岛素结合也促进了胰岛素依赖性的GLUT4易位，以上两种途径均促进了GLUT4向骨骼肌质膜的转运，并促进了骨骼肌质膜摄取葡萄糖，从而使血糖降低[42]，但此机制尚未在糖尿病患者中得到验证。Miyata等[43]对糖尿病小鼠模型的研究发现，红茶中茶黄素和茶黄素A可以降低血糖，还可以改善脂代谢紊乱，且喂食红茶的糖尿病小鼠粪便脂肪排泄量较高，TG明显降低，表明红茶中的成分可能通过抑制肠道脂肪吸收降低TG。2型糖尿病患者服用红茶后HDL水平显著升高，但其他血脂及脂蛋白水平无明显变化[44]。目前，对于红茶改善血脂的作用还存在一定争议，需要进一步的验证。

此外，红茶还具有一定的抗炎、抗氧化应激作用。对肾衰竭大鼠模型的研究发现，红茶中茶黄素及茶红素可使血糖、尿素和肌酸酐下降，增加胰岛素和抗氧化指数，表明红茶除具有一定的肾保护作用外，还可能具有抗氧化应激作用[45]。2型糖尿病患者饮用不同浓度红茶的研究证实，每天摄入300 mL红茶对血清丙二醛有明显抑制作用；每天摄入600 mL红茶可显著降低血清C反应蛋白水平，并提高谷胱甘肽水平，表明红茶可降低2型糖尿病患者的C反应蛋白水平，改善氧化应激[46]。在糖尿病大鼠模型中，红茶改善氧化应激相关指标也得到验证[47]。对红茶的抗炎及免疫调节作用机制的研究发现，饮用红茶的2型糖尿病患者Treg细胞表达增加，Treg细胞/辅助性T细胞17的比值增高，红茶作用于Treg细胞，而Treg细胞可减轻自身免疫损伤，辅助性T细胞17可诱导多种自身免疫损伤，这一特性在1型糖尿病中更明显[41,48]。因此，红茶改善糖尿病患者血糖效果的作用可能与其摄入剂量相关，具有抗氧化、免疫调节等功能，但效果不如绿茶明确。

3 乌龙茶的糖尿病治疗机制

乌龙茶中含有茶多酚、茶红素、茶多糖、咖啡因等成分，这些成分可参与血糖及血脂的调节。研究发现，饮用乌龙茶1个月可降低2型糖尿病患者的血糖[49]。在健康人群中，乌龙茶并未显示出降血糖和调节胰岛素的作用，表明乌龙茶的降血糖作用可能依赖于血糖水平，有助于维持血糖稳定性[50]。乌龙茶还具有改善血脂的作用。对饮用以低、中、高剂量乌龙茶为主要成分复合茶的高脂血症大鼠模型的研究发现，各组高脂血症大鼠体重均明显下降，血清TC、TG较空白对照组显著下降，HDL明显升高；且中、高剂量组大鼠粪便中脂肪含量显著增加，表明乌龙茶中的某些成分可促进脂肪排泄，进而调节脂质谱[51]。在复合茶中，乌龙茶成分具有降血脂的作用，对单用乌龙茶灌胃高脂血症小鼠的研究发现，乌龙茶可以降低血清TC和LDL水平；此外，肝脏丙二醛、肝脏指数降低，血清和肝脏超氧化物歧化酶的活性亦有所上升，可见除调节血脂外，乌龙茶多糖还具有抗氧化的作用[52]。

除具有改善血脂、抗氧化等作用，乌龙茶还具有其他优势。林薇等[53]研究发现，除影响血脂外，乌龙茶还可改变尿酸代谢；此外，乌龙药茶(混合淡竹叶等中药)不仅可降低大鼠血浆丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、TC、TG、LDL水平，升高HDL水平，还可降低尿酸、黄嘌呤氧化酶水平，且乌龙药茶降低尿酸的作用优于淡竹叶等中药。此外，乌龙药茶还具有保护高脂血症大鼠血管内皮细胞的作用，可提高机体一氧化氮水平，降低内皮素-1水平，表明乌龙药茶中乌龙茶成分可能具有舒张血管、抗血管收缩的内皮细胞保护功能，效果优于淡竹叶等中药[54]。对高脂血症肥胖患者的临床研究发现，饮用乌龙茶可能具有抗动脉硬化的作用[55]，但仍需进一步临床研究的验证。

4 普洱茶的糖尿病治疗价值

普洱茶是我国特有的传统茶品，属于部分发酵茶，其主要活性成分茶褐素在普洱茶发酵过程中形成，具有一定程度的调节血糖及血脂作用。Xu等[56]研究表明，在实验周期中，饮用普洱茶(40 mg/kg)小鼠与服用二甲双胍(15 mg/kg)小鼠的血糖变化无明显差异；此外，饮用普洱茶可改善小鼠血清和肝脏超氧化物歧化酶、丙二醛水平，使血清谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，表明普洱茶还可改善小鼠的氧化应激。普洱茶中茶褐素可能改善高血糖早期胰岛抵抗损害的程度。对高糖大鼠模型的研究发现，茶褐素能抑制高糖饮食大鼠血清空腹胰岛素水平，升高2型糖尿病HOMA-IR，预防胰岛β细胞功能指数降低；此外，茶褐素灌胃大鼠肝脏和胰腺病理切片显示，胰岛细胞损害得到改善[57]。

对db/db小鼠模型的研究表明，普洱茶可能通过多种代谢途径抑制空腹胰岛素及血糖升高，并可改善口服葡萄糖耐量实验中的胰岛素反应延迟，且呈剂量依赖性；体外实验显示，普洱茶可增加人肝癌HepG2细胞对葡萄糖的摄取，并抑制肠蔗糖酶、麦芽糖酶和胰淀粉酶的活性[58]。采用核磁共振代谢组学法的研究显示，普洱茶灌胃后，大鼠血清甘氨酸和胆碱水平显著降低，牛磺酸、肉毒碱和HDL水平显著提高；而普洱茶灌胃后血清肉毒碱水平显著增加，肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ和Ⅱ活性明显变化，表明普洱茶加速了脂肪酸代谢，可能改善脂质代谢[59]。高脂血症人群饮用普洱茶的RCT研究证实，饮用普洱茶可以减轻患者体重，并可改善患者的脂质特征，该作用可能出现在饮用4周内，4～8周后患者血脂水平会逐渐回归基线水平，表明普洱茶改善血脂的作用较短暂，随着时间延长，其作用逐渐减弱；且未发现普洱茶与空腹血糖、血压、C反应蛋白等相关[60]。因此，普洱茶对糖尿病患者的降糖、降脂作用还需进一步研究。

5 小 结

目前尚无有效降低糖尿病患者血糖和血脂的饮品，茶可满足人们对饮品的口感需求，还可改善糖尿病患者的多种代谢紊乱，但相关研究受到人群饮食习惯和地域的限制，标准化的多中心前瞻性队列研究较少。绿茶富含EGCG，适用范围相对较广，目前在糖尿病前期患者中的研究较多，具有改善糖脂代谢、抗氧化应激的作用；红茶、乌龙茶及普洱茶亦具改善糖脂代谢、抗氧化应激作用，但仍处于动物实验研究阶段，尚未得到人群广泛验证，效果尚不明确。对不同种茶的比较研究有助于明确每种茶的作用机制，将为糖尿病患者的针对性治疗提供参考。