PPAR-γ在肥胖及其并发症中的作用概述

夏仁侠，杨 平，柴慧芳，杨武德，隋 怡

(贵州中医药大学 药学院，贵州 贵阳 550025)

肥胖及其并发症与代谢综合征密切相关。代谢综合征(MetS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素[1]。其发病常与胰岛素抵抗为发病基础,故又称为“胰岛素抵抗综合症(IRS)”[2]。高甘油三酯(TG)伴以胰岛素抵抗(IR)、中心性肥胖(腹型肥胖)是MetS的临床标志[3]。1999年WHO采用了“代谢综合症(MetS)”的名称[4]，定义个体存在糖尿病或糖耐量减退或胰岛素抵抗(IR),并同时具有以下两项以上组合者,如高血压、血脂紊乱、中心型肥或微量白蛋白量，即为之MetS患者[2]。据文献报道，目前我国中老年腹型肥胖也相当多见，上海市成人MetS患病率为10%～12%,而北京2004年调查显示MetS患病率男为15%,女为13%，中、老年患病率大于20%,青年患病率小于7%[5]。

1 PPARs的概述

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[6]，由配体激活后，与目的基因启动子上游的过氧化物酶体特异性反应元件结合，并调节基因的表达。1990年Issemann等[7]首先发现其能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisomeproliferators,PP)激活,而被命名为PP激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)。PPARs手提家族有三种亚型即α、β和γ亚型。PPAR-α激动剂，主要是贝特类(如非诺贝特)和ω-3脂肪酸，是强效的降低TG的药物，主要影响TG分解代谢。贝特类药物既可以降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平，并且能升高高密度脂蛋白(HDL)水平和降低甘油三酯(TG)水平。PPAR-γ激动剂，主要是格列酮，对TGs的活性较小，但是是强效的降糖药。PPAR-α主要参与肝脏和心脏中的脂肪酸摄取与氧化。PPAR-β参与肌肉中的脂肪酸氧化。PPAR-γ在脂肪中高度表达，有促进葡萄糖和脂质摄取，刺激葡萄糖氧化，降低游离脂肪酸水平和改善胰岛素抵抗的作用，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物作用的靶分子[8]。

2 PPAR-γ亚型与配体

2.1 PPAR-γ的亚型与分布

PPAR-γ基因位于人类3号染色体短臂上，而位于鼠类的三号染色体上[9]，含有9个外显子。PPAR-γ可以分为γ1、γ2、γ3和γ4种亚型，其中γ1和γ3编码的蛋白质相同[10-11]，PPAR-γ2的表达产物与其他不同。研究发现，不同种属间PPAR-γcDNA具有高度同源性，如人与小鼠的PPAR-γ1的一致性达91%[12]。PPAR-γ1是PPAR-γ的主要形式，表达范围相对广泛，表达于各器官和各个组织；PPAR-γ2表达范围较窄，主要在脂肪组织中表达；PPAR-γ3仅表达于巨噬细胞和T细胞中，PPAR-γ4目前表达不明确[13-14]。相关资料显示，在男性肥胖患者皮下脂肪组织细胞中PPAR-γ2mRNA的表达明显增加并与胰岛素抵抗的水平呈正相关[15]。

2.2 PPAR-γ的配体

PPAR-γ的配体由于来源不同有外源和内源两种类型，内源型多为饱和、单不饱和多链不饱和脂肪酸，其中多不饱和脂肪酸的亲和力最强，如：15-脱氧前列腺[16]。而外源型多为降血脂药，其与抗糖尿病药物的亲和力最强。

3 PPAR-γ与肥胖的关系

肥胖是全球性疾病。其发病率逐年递增，人们在饮食和生活方式的改变是这一增长的主要原因，其并发症包括糖尿病和癌症[1]。因此，预防肥胖将有助于预防肥胖并发症，从而改善全世界数千人的生活质量。

肥胖的发生与发展与脂肪组织巨噬细胞密切相关[2]。其关系为，肥胖可以诱导脂肪组织巨噬细胞表型向促炎表型即M1表型转化[3]。在进行性高脂饮食喂养后，个体脂肪组织释放MCP-1，促使M1型巨噬细胞浸润脂肪组织，M1型巨噬细胞释放多种促炎因子，造成脂肪组织的炎症损伤和降低胰岛素的敏感性，同时，原本存在于脂肪组织的M2型巨噬细胞可以抑制这些炎症反应；继续给予高脂饮食喂养后，被炎症因子激活的NF-kB通路，进一步促使脂肪组织巨噬细胞向M1表型转化，此时脂肪组织巨噬细胞已经主要为M1型，并产生胰岛素抵抗，此时，脂肪组织中少量的M2型巨噬细胞仅具有微弱的抗炎作用[14]。

现代研究表明，肥胖及其并发症与炎症过程密切相关[4]。促炎分子对细胞代谢有直接影响。例如，TNF-α直接降低胰岛素敏感性并增加脂肪细胞中的脂肪分解[5-6]。IL-6通过刺激脂肪分解和肝脏甘油三酯分泌导致体内高甘油三酯血症[7]。而脂肪组织巨噬细胞是脂肪组织中TNF-α和其他促炎分子的主要来源[2]。

PPAR-γ主要在脂肪细胞中表达，并在细胞分化和能量代谢中起主要作用[15]。 PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)在ob/ob小鼠中具有降血糖作用，并在几种肥胖和糖尿病模型中改善胰岛素作用[16]。PPAR-γ的这种改善胰岛素抵抗的作用可能是由于其可以促使脂肪组织巨噬细胞向M2表型转化。有研究表明，PPAR-γ为脂肪组织巨噬细胞M2表型活化的必须因子，从而具有脂肪组织抗炎作用并改善胰岛素的抵抗[17]。此外，PPAR-γ直接结合几乎所有脂肪形成基因的启动子，表明PPAR-γ参与脂肪生成过程[18]。

有研究表明，在胰岛素抵抗的环境下，长期胰岛素注射会增加糖尿病患者大血管病变的风险[19]，因此急需寻找新的抗2型糖尿病药物。PPAR-γ与肥胖的关系紧密。在白色脂肪组织细胞中，PPAR-γ高度表达并可以作为一些抗糖尿病药物的靶点。

有研究显示，POMC神经元中的核受体PPAR-γ可以控制高脂饮食小鼠的食欲，并控制肥胖。POMC神经元是在下丘脑中发现的，其可以调节食物的摄取量，当这些神经元被激活后就会导致机体产生饱腹感从而抑制食欲，而受体PPAR-γ则调节POMC神经元的激活。

基于文献研究，开发一种靶向作用PPAR-γ受体来治疗肥胖及其并发症，具有广阔的应用前景。