血脂代谢在糖尿病神经病变中的意义

张蕊，刘婷，陈菲，吴粉毅，乔成栋

(兰州大学第一临床医学院 兰州大学第一医院老年病一科，兰州730000)

糖尿病神经病变(diabetic neuropathy，DN)是糖尿病的常见并发症，包括多种神经综合征，如糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)、自主神经病变、小纤维神经病变、多发性神经根病、单发性神经病变等，DPN 是最常见的类型之一［1］。DN 的临床表现多样，DPN 会引起感觉障碍、疼痛，其他一些类型的神经病变还会引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、尿潴留等，影响患者的生活质量、降低工作效率、增加医疗费用［2］。DN 的发病机制包括高糖引起多元醇通路激活、晚期糖基化终末产物损伤外周神经、硝化应激、内质网应激等。此外，血脂紊乱、代谢性炎症、胰岛素抵抗、微血管病变、神经营养因子等也参与其中［3］。通常认为引起DN 的主要原因是糖尿病病程和血糖控制欠佳，治疗方法主要是控制血糖和对症治疗［4］。血糖控制对1 型糖尿病的周围神经病变有效，对2 型糖尿病的周围神经病变作用有限［1］。在1 型糖尿病中，DPN 与血糖控制不良及神经功能下降相关;而在2 型糖尿病中，DPN 与脂质代谢变化有关［5］。载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)与脂质代谢相关，其也参与了DN 的发病［6-7］。为探究治疗DN 的新思路，现对血脂致DN 的机制，基于血脂代谢紊乱致DN 的治疗和干预措施进行综述。

1 血脂紊乱导致DN 的机制

1.1 三酰甘油与DN 三酰甘油与DN 的发病及进展相关［8-9］，是糖尿病下肢截肢的独立危险因素［10］。使用非诺贝特不仅能降低三酰甘油的水平，还能降低糖尿病患者截肢的风险及神经病变的发生率［11］。表皮内神经纤维的密度和平均神经轴突长度与三酰甘油水平的增加呈负相关［12］，三酰甘油的短期下降可改善感觉神经的传导速度［13］;在高三酰甘油血症并发神经病变的患者中，三酰甘油与小的无髓鞘轴突丢失相关［14］。在糖尿病患者中，高三酰甘油水平、高血糖毒性及微血管病变引起的低灌注相结合可形成一种特殊的神经毒性三联征［15］。高三酰甘油引起DN 的具体机制尚不明确，可能与感觉及运动神经元脂类代谢紊乱损害神经细胞及影响神经传导有关［8］。另外，高三酰甘油还可通过氧化应激和炎症途径损害神经细胞［16］。

1.2 非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)与DN NEFA 通过引起脊髓背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)线粒体能量失衡及功能障碍、施万细胞功能障碍、血管损伤、胰岛素抵抗等导致DN。

1.2.1 NEFA 引起DRG 线粒体能量失衡和功能障碍 DN 累及起源于脊髓DRG 的感觉神经元，该神经元对周围神经有支配作用。DRG 中线粒体转运及代谢改变可能是DN 发生发展的关键。DRG 轴突线粒体转运需要肌动蛋白和细胞质动力蛋白的参与，这些运动蛋白通过线粒体运动适配器与线粒体结合［17］。棕榈酸酯是NEFA 的一种，是2 型糖尿病的生物学标志物［18］。棕榈酸酯通过与钙离子通道相互作用或激活G 蛋白偶联受体40，增加细胞内钙离子的水平，使线粒体适配器的结构改变，影响线粒体的转运［19］。棕榈酸酯还会使线粒体膜去极化，使线粒体分子马达从微管脱离而影响线粒体转运［17］。另外，高水平的棕榈酸酯会使DRG 神经元在能量需求增加的状态下不能产生足够的ATP 维持线粒体自身转运及呼吸链功能［17］。棕榈酸酯通过影响线粒体转运而导致能量失衡和线粒体功能障碍，进而影响神经元功能。

1.2.2 NEFA 引起施万细胞功能障碍 施万细胞是人体外周神经系统的主要神经胶质细胞，通过形成轴突髓鞘维持周围神经系统的完整性，其功能障碍也会引起神经退行性疾病。研究表明，长期暴露于大量棕榈酸酯的施万细胞会引起内质网应激、钙离子释放以及线粒体功能障碍，进而导致施万细胞功能障碍，从而影响髓鞘形成［20］。前列腺六次跨膜蛋白2 在脂质平衡中发挥关键作用，其在施万细胞中表达，下调或缺失可增加棕榈酸酯对施万细胞的脂毒性［21］。棕榈酸酯对高糖条件下培养的施万细胞的损伤增强;在人体内，高血糖与高水平棕榈酸酯共同引起施万细胞功能障碍、局灶性脱髓鞘，最终导致神经传导和突触传递异常［20］。

1.2.3 NEFA 引起血管损伤 NEFA 通过损伤胰岛素信号通路、引起氧化应激及炎症反应、激活肾素-血管紧张素系统、促进内皮细胞凋亡等导致内皮细胞功能障碍，使营养周围神经的微血管发生缺血、缺氧，破坏施万细胞和轴突功能，促进炎症级联激活及过氧亚硝酸盐形成，最终导致神经退行性变［3，22-23］。高血糖时神经对缺氧更为敏感，会引起DN 的发生及进展。神经活检发现，DN 患者的微血管形态和功能发生改变，其中神经内膜毛细血管的改变尤为明显;微血管病变可先于DN 发生，而且微血管病变程度与DN 临床严重程度相关［22］。

1.2.4 NEFA 引起胰岛素抵抗 NEFA 与胰岛素抵抗相互促进所引起的氧化应激参与了DN 的发病及进展。周围神经中存在胰岛素信号通路，也存在胰岛素抵抗［1］。在代谢综合征患者中，胰岛素抵抗与周围神经病变临床评分呈独立正相关［24］。NEFA通过诱导细胞内二酰甘油和神经酰胺累积、丝氨酸苏氨酸激酶激活、胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化减少、损害参与胰岛素信号转导的磷脂酰肌醇-3-激酶通路等导致胰岛素抵抗的持续和恶化［23，25］;NEFA还通过影响细胞膜的性质增加氧化应激，并进一步诱导胰岛素抵抗。胰岛素抵抗还会使脂肪细胞激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱，从而引起NEFA 持续释放［1］。细胞内高水平的NEFA 还通过激活核因子κB 信号转导通路，增加活性氧类的产生，而氧化应激是DN 发病和进展的重要原因［26-27］。

1.3 氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)与DN ox-LDL 在糖尿病并发症中发着挥重要作用［28］。糖尿病患者低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)氧化增加，而凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体(lectin-like ox-LDL receptor，LOX)-1 可结合、内化、降解ox-LDL［29］。DRG 神经元可表达LOX-1，LOX-1 的激活可引起还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，产生氧化应激，损害DRG 神经元［30］。此外，神经元表达的晚期糖基化终末产物受体也可与ox-LDL 结合，引起三酰甘油和NEFA 释放，产生氧化应激，损伤神经元。氧化应激还可通过促分裂原活化的蛋白激酶p38 信号途径，增加ox-LDL 和晚期糖基化终末产物受体的水平，对损伤产生正反馈作用［3］。ox-LDL 还会引起动脉硬化，通过损伤营养神经的血管而引起神经病变。有研究给予小鼠高脂肪摄入，在高血糖发生前就会引起血浆ox-LDL 水平的显著升高，而神经形态学及功能学检查显示存在周围神经病变［31］。但还需进一步明确人体中ox-LDL 水平与DN 的关系。

1.4 氧化型胆固醇与DN 氧化型胆固醇可通过酶促反应`胆固醇自身氧化形成［32］。氧化型胆固醇与细胞膜相作用会改变髓鞘的物理和生物性质，还可通过增加活性氧类、损伤少突胶质细胞等引起神经脱髓鞘［33］。7-酮胆固醇是氧化型胆固醇的一种，在周围神经髓鞘化中起重要作用［33-34］。肝X 受体是一种氧化型胆固醇受体，也参与髓鞘的形成［35］。氧化型胆固醇会影响离子通道，导致活性氧类过量产生、细胞膜通透性增加、线粒体跨膜电位丢失等细胞毒性效应，并通过影响静息电位和动作电位而影响神经冲动传导［33］。7-酮胆固醇等氧化型胆固醇还能激活嘌呤受体P2X7，该受体的表达水平与神经损伤呈正相关，在神经损伤引起的病理性疼痛中起重要作用［33，36］。氧化型胆固醇会引起大脑退行性改变［33］，但对DN 的影响及作用尚不明确，上述机制也可能存在于DN 中。

1.5 非典型鞘脂与DN 鞘脂是脂类的一种，通常由丝氨酸棕榈酰转移酶催化丝氨酸和棕榈酰辅酶A形成，丙氨酸或甘氨酸可代替丝氨酸在丝氨酸棕榈酰转移酶作用下与棕榈酰辅酶A 形成1-脱氧鞘脂，其中棕榈酰辅酶A 与丙氨酸结合形成1-脱氧鞘氨酸，与甘氨酸结合形成1-脱氧甲基鞘氨酸。1-脱氧鞘脂是一种非典型鞘脂，与典型鞘脂的结构相比，其C1 位缺乏羟基，不能代谢成复杂的鞘磷脂，也不能通过典型途径降解［37］。1-脱氧鞘脂通过细胞色素P450 4F 酶代谢，该酶的下调可能引起DN［38］。1-脱氧鞘脂在2 型糖尿病患者中升高，并参与胰岛素抵抗和DN［39-40］。1-脱氧鞘脂在DPN 发病早期即可被检测到，但不能通过1-脱氧鞘脂水平判断DPN 的严重程度［41］。1-脱氧鞘脂产生神经毒性的机制尚未明确，现发现1-脱氧鞘脂会损伤DRG 轴突，抑制轴突生长，还会损害神经元细胞骨架的稳定性;而1-脱氧鞘氨酸可通过激活调控神经元功能的内皮细胞分化基因受体或调节蛋白激酶C 的活性参与DN 的发病［40］。

1.6 Apo 与血脂代谢及DN 的关系 Apo 是一种脂质转运蛋白，参与脂质代谢。2 型糖尿病患者存在Apo 代谢紊乱，其中血浆ApoB、ApoC-Ⅱ、ApoC-Ⅲ、ApoE 的水平增高，而ApoA-Ⅰ和ApoM 的水平降低，这均与血脂异常相关［42］。Apo 的基因多态性也会引起血脂异常，如ApoM T-778C TT 基因型与2 型糖尿病患者血浆三酰甘油和LDL 水平升高显著相关［42-43］。Apo 代谢异常通过影响血脂代谢间接引起DN。ApoE 的基因多态性还可通过影响下肢血管动脉粥样硬化的进展，加速DPN 的发生［44］。此外，Apo 本身还可以保护中枢和外周神经系统的神经元，其异常可能会引起神经病变［6］。

2 针对血脂代谢紊乱导致DN 的治疗措施

2.1 严格控制血糖、减重、适量运动 高血糖可通过多条通路引起神经损伤。体外研究发现，高糖状态下抗氧化分子的减少、糖酵解及呼吸通路代谢活动的破坏以及炎症介质的激活等可显著增加脂肪酸的脂毒性，引起神经损害［20］;高血糖还会增加神经对缺氧的敏感性。此外，肥胖患者较易合并血脂异常，肥胖还会增加DPN 的患病率，且腰围与DPN 独立相关［45］;高血糖、肥胖和血脂异常同时作用可能对周围神经功能产生叠加影响［14］。另外，在2 型糖尿病患者中，DPN 患者的活动量明显少于非DPN 患者［46］。综上所述，为防止DN 的发生、进展，应严格控制患者的血糖水平、减重，并进行适量运动。

2.2 药物治疗及干预措施

2.2.1 贝特类药物 贝特类药物是苯氧芳酸类调脂药，可通过降低血浆三酰甘油和LDL 的水平，一定程度上增加血浆高密度脂蛋白的水平，阻止DN的发生和进展。研究发现，非诺贝特能降低DPN 的发生率［47］。糖尿病患者截肢常与DN、足部力学异常、外周动脉疾病等引起的足部溃疡控制不良相关，非诺贝特可通过改善DN 降低糖尿病患者截肢的风险［11，48］。贝特类药物通过改善血脂水平、提高内皮依赖的血管反应、减少炎症介质、抑制氧化应激反应、降低血液黏度、减少组织缺血、降低非典型鞘脂水平、增加胰岛素敏感性等发挥神经保护作用［11，49］。此外，贝特类药物还通过激活坐骨神经中的过氧化物酶体增殖物激活受体α-腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅助激活因子α 通路，预防治疗DPN［50］。

2.2.2 他汀类药物 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶的活性，有效降低血清总胆固醇和LDL 的水平。他汀类药物也能降低2 型糖尿病患者DPN 的发生率［47］，通过改善DN 降低糖尿病下肢截肢的风险［51］。他汀类药物可能是通过减少脂质氧化应激及异戊二烯前体的生成，改善神经纤维功能而改善DN［1，52］。他汀类药物对神经的作用存在争议，既往有研究认为他汀类药物会损伤周围神经［53］，长期使用会增加多发性神经病的发生风险［54］，但最近的研究表明他汀类药物不会增加多发性神经病的风险［55］。故还需深入研究他汀类药物对多发性神经病的作用。

2.2.3 欧米伽-3 欧米伽-3 是一种必需多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。欧米伽-3 的多不饱和性和抗炎性是抗糖尿病引起的神经功能障碍的关键［1］。在外周神经损伤的动物模型中，增加内源性欧米伽-3 可改善坐骨神经的血供，加速神经功能恢复［56］，推测欧米伽-3 可通过改善神经营养血管改善DN。在2 型糖尿病患者中补充欧米伽-3 可通过改善胰岛素抵抗改善DN［57］;补充欧米伽-3 还能改善血脂异常，治疗严重的高三酰甘油血症，通过改善血脂代谢紊乱改善DN［58］。另外，欧米伽-3 还可通过改善鞘脂代谢、降低鞘氨醇水平，使神经组织免受脂毒性代谢产物的影响，改善2 型糖尿病患者的神经疼痛症状［59］。

2.2.4 硫辛酸 硫辛酸是一种抗氧化剂，可治疗DN 引起的神经性疼痛、麻木，还能改善患者的肌肉力量，且耐受性好、起效快，是治疗DN 的常用药物［60］。糖尿病患者血脂代谢异常可引起氧化应激，进而引起神经病变。硫辛酸通过直接清除氧自由基、抑制氧化反应，生成谷胱甘肽、维生素E、维生素C、辅酶Q 等内源性抗氧化剂减少胆固醇以及LDL 对神经的损害［1］。硫辛酸治疗DN 的机制还包括螯合过多的铁和铜等金属、改善神经营养血管血流、提高神经Na+，K+-ATP 酶活性、增加胰岛素敏感性、加速神经冲动传导、促进神经营养因子生成等［1，61-62］。DPN 的发病与肥胖及腰围相关，而硫辛酸可减轻体重、减少腰围，进而改善DN，但具体机制尚不清楚［63］。

2.2.5 其他干预措施 钙螯合剂和自由基清除剂可减轻棕榈酸酯对神经的毒性［20］。苯甲咪唑通过抑制胰岛素靶细胞中脂肪酸介导的信号转导预防或逆转胰岛素抵抗，从而改善DN［64］。抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶可阻止ox-LDL 诱导的神经损伤［65］。雷帕霉素能降低LOX-1 的表达，从而减少炎症反应所致的神经损伤;神经元细胞还表达Toll 样受体4，该受体与LOX-1 之间存在正反馈，敲除Toll 样受体4 后，LOX-1 的表达降低［30］。L-丝氨酸补充剂可降低血浆1-脱氧鞘酯的水平［40］，诱导细胞色素P450 4F 酶的产生也会降低1-脱氧鞘脂水平;1-脱氧鞘脂水平的降低可改善DN 患者的神经功能［38］。前列腺六次跨膜蛋白2 的下调或缺失可增加棕榈酸酯对细胞的脂毒性，故上调其表达可改善脂毒性引起的DN［21］。以上干预措施尚未应用于临床治疗，还需要进一步深入研究。

3 结 语

高血糖不是引起DN 的唯一原因，DN 的防治也应考虑多方面因素。不同类型的血脂代谢紊乱通过多条通路引起DN 的发生、发展，但部分机制尚未明确，需进一步研究。针对血脂代谢紊乱导致的DN，主要是通过改善血脂紊乱、阻断其致病通路、避免神经损伤治疗。虽然现在已有研究表明一些药物可通过改善血脂紊乱阻止DN 的发生及进展，也有一些针对致病通路的干预措施，但应用于临床还需更多动物及临床试验数据的支持。相信随着研究的不断深入及拓展，对DN 会有更完善的诊疗措施。