糖尿病肾病诊断及治疗研究进展

刘莉莉，陈飞，谢希

(三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院肾内科，湖北 宜昌443000)

糖尿病肾病是由糖尿病性微血管病所致的肾小球硬化，患病率较高。陈灿锋等［1］指出，国内糖尿病患病率达9.7%，其中糖尿病肾病患病率为20%～60%。糖尿病肾病病理改变复杂，大多表现为慢性进行性发展，最终可进展为肾衰竭，病死率高。因此，临床加强糖尿病肾病早期诊断，选择恰当的治疗方案，减少终末期肾病的发生，减轻患者痛苦，改善其生存质量及预后具有重要意义。目前，临床针对糖尿病肾病诊断方法研究较多，如尿微量白蛋白、肾穿刺活检、血清学检查、超声等。既往普遍认为糖尿病肾病的重要标志为蛋白尿，尿微量白蛋白是判断早期糖尿病肾病的重要指标，尿微量白蛋白的出现预示着糖尿病肾病的启动，但部分2 型糖尿病患者出现肾损害后仍不排除非糖尿病肾损伤，须经肾穿刺活检确诊。此外，糖尿病可导致肾血管损害，影响肾内血流，而临床经彩色多普勒超声监测肾血流可为糖尿病肾病早期诊断提供依据，且具有操作简单、无创伤、可重复监测等特点。临床常用糖尿病肾病治疗方法也较多，随着医学研究不断深入，研发出一些新型治疗方案，在延缓病情进展、改善生活质量中凸显出优势。现就糖尿病肾病临床诊断、治疗的研究进展予以综述。

1 糖尿病肾病临床诊断

1.1 尿微量白蛋白 尿微量白蛋白持续出现，标志着机体存在肾损伤，而临床检测尿微量白蛋白，在早期诊断糖尿病肾病损害中可能发挥重要作用。郭会艳［2］提出，临床加强糖尿病患者尿微量白蛋白检测有助于早期发现肾损伤及合并症。但对于部分老年2 型糖尿病患者，尿微量白蛋白也并非是糖尿病肾病特有的临床改变。如高血压、皮肤炎、关节炎、动脉粥样硬化等疾病均可能导致尿微量白蛋白出现。近年来，也有学者提出无蛋白尿糖尿病肾病这一概念，即在排除其他继发性肾脏病情况下，6 个月内至少2 次尿蛋白排泄率＜20 μg/min，随机尿蛋白＜17 mg/L［3］。但临床仍未明确无蛋白尿糖尿病肾病发病机制，因此蛋白尿糖尿病肾病的诊断、治疗仍需进行大样本调查分析。

1.2 肾穿刺活检 虽然蛋白尿为糖尿病肾病最常见的临床表现之一，但2 型糖尿病患者出现肾损害后仍不排除非糖尿病肾损伤。因此，临床单纯检测蛋白尿仍无法准确辨别是2 型糖尿病肾病还是非糖尿病肾损害。肾穿刺活检是临床确诊2 型糖尿病合并肾脏损害、衡量病变程度的金标准，但不符合临床实际［4］。糖尿病肾病典型病理特点包括肾小球系膜基质增多、基膜增厚、出入球小动脉透明样变性等，但具体来说，早期肾小球结构改变缺乏特异性，较难作为临床诊断糖尿病肾病的有力指标应用于临床。肾脏穿刺活检对于可明确诊断为糖尿病肾病的患者临床意义不大，但对临床无法诊断者具有较高价值，如既往存在糖尿病史者出现微量蛋白尿，且伴肾功能损伤、高血压指征，但临床无法确诊是否为糖尿病肾病。

1.3 血清学检测 近年来，临床越来越多地关注糖尿病肾病诊断中血清学指标(血清D-二聚体、尿素氮、胱抑素C、血β2微球蛋白等)的作用，但血清D-二聚体、尿素氮等指标诊断的灵敏度较低。黄俊等［5］发现，糖尿病肾病患者血清胱抑素C、β2微球蛋白存在异常改变。胱抑素C 是一种分子量极低的非糖化碱性蛋白质，可在近曲小管重吸收后被完全代谢分解，反映肾小球的滤过功能。近年来，胱抑素C在肾脏功能的诊断中发挥重要作用，可替代全血检测，且无需收集24 h 尿液，还能避免放射性物质照射。而β2微球蛋白是一种分子量较低的血清蛋白，血清中水平相对恒定。冯雪凤等［6］的研究提出，β2微球蛋白异常升高可反映肾小球滤过功能。近年来，还有一些新型血清学指标应用于糖尿病肾病诊断。杨帆［7］推荐，在2 型糖尿病诊断中应加强血清血小板内皮细胞黏附分子1 检测，血小板内皮细胞黏附分子1 与2 型糖尿病患者病情严重程度密切相关，且可用于评估肾功能损害程度。但目前临床就血清血小板内皮细胞黏附分子1 诊断糖尿病肾病价值仍缺乏大样本调查分析。武昌和陈斌［8］发现，糖尿病肾病患者存在血清视黄醇结合蛋白4 异常升高现象，糖尿病肾病早期尿血清视黄醇结合蛋白4 排泄增加较微量白蛋白出现早，可作为判断早期肾损害的一个重要指标应用于临床。

1.4 超声 超声评估糖尿病肾病方法较多，包括彩色多普勒超声、超声造影、超声弹性成像等。其中，彩色多普勒超声检查具有无创性，可准确评估肾脏血流分布情况，明确肾脏各级动脉血流动力学改变。何翠玲等［9］发现，彩色多普勒超声可准确显示糖尿病肾病患者在肾功能出现异常改变前已存在的肾脏体积增大、肾动脉血流异常，为糖尿病肾病早期诊断提供了可靠依据;而且彩色多普勒超声检查肾血流显示小叶间动脉收缩期峰值流速、舒张末期流速显著减缓时可考虑存在早期肾损害。而超声造影可用于评估肾动脉狭窄、弥漫性肾病、肾衰竭等患者的肾血流灌注情况，为肾血流灌注定量评估提供新思路。安松和李鼎［10］在糖尿病肾病患者诊断中应用超声造影，结果发现，与正常糖尿病组和对照组相比，糖尿病肾病组患者肾皮质灌注参数(曲线上降支斜率、曲线下面积、达峰时间等)存在异常，认为超声造影可较方便、准确评估糖尿病肾病。而超声弹性成像可准确显示定位病变，且能对病变性质进行鉴别，促使超声技术更为完善。房建秀等［11］调查发现，超声弹性成像技术可分析糖尿病肾病患者肾实质弹性变化，且该变化与病理分期存在一定相关性，可为糖尿病肾病早期诊断提供依据。

2 糖尿病肾病临床治疗

2.1 西医药物治疗

2.1.1 血糖控制 糖尿病患者出现肾损害的一个主要原因为血糖控制效果不佳。而血糖有效控制对糖尿病肾病预防、延缓进程等发挥重要作用。目前认为，老年人血糖控制目标为空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白分别维持6.0 ～7.0 mmol/L、8 ～10 mmol/L 和7.0%左右。而且降糖药物选择需综合考虑患者体质指数、胰岛功能、血糖升高特点、肌酐清除率等，尽量做到个体化。在血糖控制方面，轻中度糖尿病肾病患者降糖药物可选择格列喹酮或格列奈类，重度糖尿病肾病患者需采用胰岛素治疗。此外，噻唑烷二酮也具有降糖、肾保护作用，但噻唑烷二酮降低肾脏损伤的机制尚不完全明确，控制血糖、血胰岛素、血压等全身作用可能参与这类药物的肾脏保护机制。

2.1.2 血压控制 合理控制血压，尤其是肾小球内高压，可控制糖尿病肾病发生，延缓微量蛋白尿进展。而血管紧张素转换酶抑制剂可改善内皮功能，控制高血压，保护肾脏。隋超等［12］发现，血管紧张素转换酶抑制剂可调节糖尿病肾病患者尿蛋白、尿素氮、糖化血红蛋白等指标，保护肾功能。陈琳等［13］发现，血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利片可改善微量蛋白尿。此外，李稳等［14］认为，糖尿病肾病治疗中联用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂，可提升血糖控制效果，改善胰岛功能及肾功能。而钙离子拮抗剂可促使平均动脉压降低，且能改善蛋白尿，在糖尿病肾病伴高血压的治疗中具有重要作用［15］。部分患者单纯应用利尿剂降压效果仍欠佳，且不良反应少，临床可联用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂，以改善疗效。

2.1.3 血脂控制 糖尿病代谢紊乱的一个显著表现为高脂血症，不仅可损害胰岛β 细胞，还可促使蛋白尿、肾小球及肾小管间质纤维化进程加快，因此在糖尿病肾病治疗中应加强血脂控制。他汀类药物为目前临床应用最为广泛的调脂类药物。廖益飞等［16］的研究中指出，阿托伐他汀能促使早期糖尿病肾病患者血脂水平下降，改善肾脏功能。殷建和欧妍［17］发现，阿托伐他汀能改善肾功能相关血清指标和肾脏纤维化，保护肾脏功能。张瑶等［18］研究证实，阿托伐他汀可减轻糖尿病肾病患者微炎症状态。柴东林和庞涛［19］指出，瑞舒伐他汀在改善老年糖尿病肾病患者肾功能中效果理想。

2.1.4 抗炎治疗 肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子具有促进糖尿病肾病发展的作用，故炎症可影响糖尿病肾病的发展［20］。依帕司他是一种常见的醛糖还原酶抑制剂，可对多元醇通路发展产生作用，抑制葡萄糖转化为山梨醇，达到延缓糖尿病肾病发展的目的。马开颜和李娜［21］发现，醛糖还原酶抑制剂依帕司他可调节糖尿病肾病患者尿白蛋白与肌酐比值，减轻炎症反应，改善肾功能。此外，罗格列酮是一种常见的胰岛素增敏剂，具有抗炎、抑制生长因子的作用，依帕司他联合罗格列酮对早期糖尿病肾病有保护作用［22］。安增梅等［23］的动物实验表明，己酮可可碱可保护糖尿病大鼠肾脏功能，作用机制与抗氧化应激有关。但临床关于己酮可可碱在糖尿病肾病中的研究仍较少，今后仍需进行大样本、高质量的调查研究。

2.1.5 抗氧化治疗 高血糖因氧化损伤可导致组织纤维化，引发肾脏内基质重构及信号通路异常改变，增加糖尿病肾病发生风险。4-苯基丁酸属于人工合成化合物，是一个强有力的内质网应激抑制剂，可减轻大鼠皮瓣肝脏缺血再灌注损伤，且4-苯基丁酸组很少观察到坏死细胞、炎症细胞及组织肿胀［24］。罗志锋等［25］发现，4-苯基丁酸可抑制糖尿病肾病大鼠肾脏病理改变，作用机制可能与抑制肾组织氧化应激反应有关。

2.2 西医外科治疗 多数糖尿病肾病经西医药物治疗无效、进展至终末期肾病者，需尽早行肾脏替代治疗，包括腹膜透析、血液透析、肾移植等。但考虑到肾脏供体相对缺乏，故目前大多终末期肾病患者采用透析治疗，以维持生命。血液透析是利用半透膜原理，通过对流、扩散等方式，促使体内多余代谢物、有害物质排出体外，以达到血液净化的目的。但糖尿病肾病患者大多存在进行性周围血管病变，创建血管通路难度较大，极易出现动静脉内瘘闭塞。而腹膜透析中透析膜为腹膜，可通过超滤、弥散对流方式，促使废物进入腹膜透析液，清除体内潴留代谢废物，并对必需物质进行补充。但临床就糖尿病肾病中血液透析、腹膜透析的应用价值存在争议。袁江红［26］认为，血液透析与腹膜透析效果相符。汤梦娟等［27］认为，血液透析、腹膜透析可促使糖尿病肾病患者获益。马志宏等［28］证实，血液透析、腹膜透析均可改善糖尿病肾病患者预后，推荐根据患者实际情况选择恰当的方法。赵军强等［29］对30 例糖尿病肾病患者应用腹膜透析，并对比血液透析，结果发现两种方法近期、远期疗效相符，但与血液透析相比，腹膜透析可改善血压状况，减少并发症的发生。Kanda 等［30］则推荐血液透析、腹膜透析联合治疗。此外，腹膜透析期间糖尿病肾病患者也可能出现残余肾功能下降的现象，蔡旭东等［31］认为，原发病是导致残余肾功能下降的危险因素，而临床可通过减轻微炎症反应进行控制。

2.3 中医药物治疗 近年来，中医对糖尿病肾病的研究也不断深入。中医认为糖尿病肾病病因包括饮食劳倦、先天禀赋不足、六淫所伤等，致五脏亏虚、津亏液耗，引发诸邪，并根据糖尿病肾病症候、临床表现等辨证施治，提出较多中医方剂，且具有标本兼治、方药加减灵活、安全可靠等特点，自多层面、多靶点发挥作用［32］。刘杰等［33］认为，糖尿病早期肾病治疗关键为益气、养血、补肾，并应用益血补肾方，总有效率为88.51%(77/87);黄亚莲等［34］则应用益肾化湿颗粒(原方为升阳益胃汤)治疗糖尿病肾病，总有效率为88.46%(23/26);陈茂盛等［35］应用黄芪当归大黄方(黄芪30 g，当归12 g，制大黄9 g)治疗糖尿病肾病，结果发现，尿白蛋白、血肌酐等指标改善效果更佳，且不良事件少。董俊平和霍曼［36］则在55 例糖尿病肾病患者的治疗中应用丹芪益肾方(丹参、黄芪、太子参、熟地黄、杜仲、牛膝、黄连、泽泻等)，总有效率为92.73%。姜维娜等［37］在30 例脾肾阳虚型糖尿病肾病Ⅳ期患者的治疗中应用芪绒补肾汤(黄芪、火绒草、白茅根、夏枯草、白术、砂仁、丹参、淫羊藿、杜仲、肉桂等)，总有效率为79.30%。杜冬琛［38］应用自拟降糖补肾汤(黄芪、太子参等)治疗45 例3 期糖尿病肾病患者，结果显示，尿白蛋白排泄率、尿白蛋白、血糖指标、24 h 尿蛋白定量等改善效果均较西药组更为显著。

2.4 中西医结合治疗 随着西医、中医对糖尿病肾病的研究不断深入，临床开始越来越多地关注该病治疗中中西医结合治疗方案的应用，目的是发挥西药、中药的协同作用，达到标本兼治的目的，切实改善患者预后。目前，临床常用糖尿病肾病中西医结合治疗方案，如班艳［39］证实，前列地尔序贯疗法与复方丹参滴丸联用可改善尿微量白蛋白、尿总蛋白及肾脏血流指标。分析原因可能为联合治疗一方面通过前列地尔发挥抑制血小板活化、保护血管内皮细胞、抑制血栓形成等作用，另一方面利用复方丹参滴丸发挥活血化瘀、理气止痛功效，改善血管内皮修复效果，调节血脂、钙拮抗作用，保护受损血管，增强疗效。此外，李林元［40］发现，在早期糖尿病肾病治疗中联用缬沙坦和益气滋阴通络中药，可提升总有效率至92.9%，且不良反应少。周姣慧［41］认为，联用西药和益气滋阴补血方可减轻氧化应激反应。黄淑琛［42］对66 例糖尿病肾病患者在西医治疗(糖尿病教育、饮食指导、口服降糖药物及其他对症处理)基础上加用金水宝胶囊，结果显示总有效率达96.97%。金水宝胶囊为中药制剂，成分为发酵的虫草菌粉，能抑制血小板聚集，且能清除自由基，调节肾小管功能，改善肾血流，还可降低尿蛋白排泄，修复肾小管上皮细胞，保护肾脏功能。张晓奇和楚中亚［43］对50 例糖尿病肾病患者进行西医常规治疗(健康宣教、饮食控制、运动锻炼、口服降糖药物或注射胰岛素、降脂药物等)联合自拟中药汤剂(药方包括太子参、黄芪、山茱萸、泽泻、生大黄、枸杞子、牡丹皮等)，总有效率为96.0%，认为此方具有益气利水、健脾利湿、活血化瘀之功效。

3 小 结

目前，临床常用糖尿病肾病诊断方法较多，可根据患者实际情况选择恰当方法，以提升早期诊断准确性。此外，临床可采用西药、西医外科、中医药物、中西医结合等方法进行治疗，效果理想。特别是在控制血糖、血压、血脂等基础上联合中西医治疗，能在很大程度上减轻患者痛苦，改善肾功能，提升生活质量。但仍有几个方面需继续探索:①尚无标准化诊断方法，当前研究中部分诊断方法灵敏度不高;②类似文献治疗方案较难相互参照，缺少标准化方案;③部分糖尿病肾病治疗方案研究中缺乏多中心、大样本随机对照临床试验。今后，随着诊断及治疗手段不断完善，必将会形成规范、有效的糖尿病肾病诊疗方案，切实提升糖尿病肾病患者诊断、治疗效果，改善预后。