能量代谢在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

宋晓英，唐俊鹏，魏娟英，邹伟

(南华大学附属南华医院神经内科，湖南 衡阳421002)

国际糖尿病联盟统计显示，2017 年全球糖尿病患者已达4.25 亿，我国成年糖尿病患者(20 ～79 岁)达到1.14 亿［1］。糖尿病的发病率逐年升高，且发病呈年轻化趋势，故对糖尿病发病机制及并发症的深入研究成为研究热点。肥胖及2 型糖尿病被认为是慢性低度炎症性疾病［2］，主要表现为炎症信号的转导和分子产物的释放，通过启动单核吞噬细胞(包括常驻小胶质细胞和血源巨噬细胞)的持续活化维持中枢神经系统的炎症［3］。神经炎症是糖尿病神经病变的关键机制，可发生在下丘脑、海马、杏仁核、新皮质和小脑等部位［3-5］，其中下丘脑控制能量代谢［6］。有研究表明，免疫细胞不能大量的储存营养物质，能量代谢途径的产物为免疫细胞增殖和活化提供原材料来影响炎症发生，进而参与肥胖、糖尿病的发展［7］。能量代谢主要包括糖的分解代谢(有氧氧化、糖酵解、磷酸戊糖途径)、三羧酸循环、脂肪酸氧化和合成、氨基酸代谢、维生素代谢等途径。现对能量代谢在糖尿病神经炎症中的作用机制进行综述。

1 糖的分解代谢在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

1.1 糖酵解在2 型糖尿病神经炎症中的作用 糖酵解是细胞质中葡萄糖的无氧氧化过程，最终产物为乳酸。与糖的有氧氧化相比，糖酵解的速度较快，但能量效率较低。糖酵解与有氧氧化中的酶和转运体可调控小胶质细胞的激活［7-8］。小胶质细胞可表达糖酵解和有氧氧化所需基因［9］。2 型糖尿病神经炎症主要为小胶质细胞的激活，可见糖酵解在2 型糖尿病神经炎症中起重要作用。

1.1.1 葡萄糖转运体1 葡萄糖为哺乳动物大脑的主要能量来源，神经元通过葡萄糖转运体1 消耗大部分中枢神经系统葡萄糖［10］。葡萄糖转运体1在小胶质细胞中呈高表达，对葡萄糖的摄取起关键作用［11］。M1 型促炎小胶质细胞中葡萄糖转运蛋白1的升高可促进葡萄糖摄入。有研究表明，糖酵解可促进M1 型促炎小胶质细胞的生成［12］。葡萄糖转运体1 可严格控制葡萄糖的摄取和糖酵解，并抑制小胶质细胞吞噬作用。因此，阻断糖酵解可抑制小胶质细胞的活化，特异性抑制葡萄糖转运体1 可能有效控制小胶质细胞的激活以及神经炎症。

1.1.2 己糖激酶2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、转录因子Myc 和缺氧诱导因子是糖酵解的关键调控因子，通过诱导糖酵解基因表达谱的改变促进炎症［13］。小胶质细胞表面的髓系细胞触发受体是一系列脂质和脂蛋白的传感器，能维持适当的脂质和糖酵解代谢状态，还可激活小胶质细胞，促使其通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(主调节器)负向调控自噬［14］。糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖对糖酵解的抑制作用使促炎细胞因子的产生降低［15］。己糖激酶2 是糖酵解途径的第一个限速酶，其上调可激活缺氧诱导小胶质细胞，引起己糖激酶2 依赖性乙酰辅酶A 积累，进而促进白细胞介素(interleukin，IL)-1β 的组蛋白乙酰化和转录［16］。因此，己糖激酶2 可能是治疗神经炎症的有效靶点。

1.1.3 丙酮酸脱氢酶激酶 丙酮酸脱氢酶激酶是葡萄糖代谢的关键调节酶，将三羧酸循环和氧化磷酸化与糖酵解和糖异生联系起来，在葡萄糖代谢中发挥重要作用［17］。乳酸诱导的酸性微环境刺激胶质细胞和巨噬细胞的活化，有利于多种促炎介质的释放，提示乳酸积累引起的pH 值下降可能是促炎细胞因子产生的潜在诱导因子［18］。糖尿病患者常表现为血乳酸水平升高，pH 值降低［19］。有研究表明，丙酮酸脱氢酶激酶可促进乳酸生成，进而导致糖尿病周围神经病变［20］。因此，丙酮酸脱氢酶激酶乳酸轴可能是治疗糖尿病周围神经病变的新靶点之一。

1.2 磷酸戊糖途径在2 型糖尿病神经炎症中的作用 磷酸戊糖途径的氧化相是细胞中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的主要来源，可产生机体所需60%的NADPH。未激活的小胶质细胞主要依赖磷酸戊糖途径的氧化相产生ATP［21］。小胶质细胞来源的自由基能引起神经损伤，NADPH 氧化酶是小胶质细胞外源性活性氧类的主要来源，也是小胶质细胞促炎信号蛋白之一［22］。NADPH 氧化生成的超氧化物和细胞内活性氧类是吞噬细胞的常见炎症信号机制。神经节苷脂通过NADPH 氧化酶激活小胶质细胞［23］;此外，NADPH 氧化酶通过过氧化氢途径形成超氧阴离子［24］，超氧阴离子与一氧化氮反应形成过氧化亚硝酸盐，诱导DNA 链螺旋断裂，导致细胞内辅酶Ⅰ和ATP 的快速消耗，使糖酵解和线粒体呼吸速率减慢，进而调控小胶质细胞的形态变化和增殖［25］。NADPH 氧化酶的抑制或缺失将小胶质细胞的活化从促炎状态转变为抗炎状态，有研究表明，过活化小胶质细胞可通过NADPH 氧化损伤少突胶质细胞［20］。有报道称，抑制戊糖磷酸途径可降低巨噬细胞对高胆固醇的炎症反应［26］。因此，抑制NADPH 氧化酶可抑制2 型糖尿病的神经炎症，改善糖尿病脑病症状。

2 三羧酸循环在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

2.1 琥珀酸 线粒体中能量代谢的主要途径是三羧酸循环。在促炎的骨髓来源的巨噬细胞中，三羧酸循环中断主要出现在琥珀酸脱氢酶水平(琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸氧化生成富马酸盐)和异柠檬酸脱氢酶水平(异柠檬酸脱氢酶将异柠檬酸转化为酮戊二酸酯)，三羧酸循环中断导致特定代谢物(如琥珀酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐和依他酸盐)的积累和部分代谢物(如富马酸盐和酮戊二酸酯)的减少［27-28］。琥珀酸盐是三羧酸循环的中间体，琥珀酸脱氢酶失活导致琥珀酸向富马酸盐的转化减少，琥珀酸水平上调，异常琥珀酸积累可激活琥珀酸脱氢酶，进而通过反向电子转运过程促进NADPH-泛醌氧化还原酶(复合物Ⅰ)诱导的活性氧类的产生［15］。在巨噬细胞中，琥珀酸盐积累通过缺氧诱导因子-1α 的作用诱导IL-1β 产生［29］。琥珀酸受体是细胞外琥珀酸的G 蛋白偶联细胞表面传感器，其活性与代谢疾病有关，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病［30-32］。在炎症环境中，巨噬细胞通过琥珀酸受体再循环细胞外琥珀酸盐，以上调缺氧诱导因子-1α 的依赖性途径，促进IL-1β 的产生。因此，琥珀酸脱氢酶或琥珀酸可能成为治疗2 型糖尿病神经炎症的靶点之一。2.2 衣康酸 激活的单核吞噬细胞的异柠檬酸脱氢酶活性较静息单核吞噬细胞降低，故出现异柠檬酸和上游代谢物顺式-乌头酸和柠檬酸的积累［28］。顺式-乌头酸在顺式-乌头酸脱羧酶1 催化下生成由免疫应答基因1 编码的衣康酸［33］。衣康酸具有抗炎作用，在单核吞噬细胞激活期间，其主要抗炎作用归因于琥珀酸脱氢酶抑制琥珀酸盐的氧化［34］。Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1-核因子E2 相关因子2/抗氧化反应元件信号通路是目前发现的最重要的抗氧化应激通路，衣康酸可阻断Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白与核因子E2 相关因子2 结合，促进Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白泛素化和水解，有利于核因子E2 相关因子2 向细胞核的转运和抗氧化基因的转录。衣康酸通过Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1/核因子E2 相关因子2/抗氧化反应元件信号通路抑制单核吞噬细胞产生干扰素［35］。衣康酸可激活转录因子核因子E2 相关因子2，并直接结合谷胱甘肽，发挥抗氧化作用;此外，衣康酸与核因子κB抑制因子ζ 结合，使活化巨噬细胞中细胞因子的产生减少。衣康酸的衍生物，如二甲基衣康酸或辛基衣康酸，具有很强的亲电性，限制了体内外促炎细胞因子的产生［35-36］。由此可见，衣康酸及其特异性衍生物可降低神经炎症中的单核吞噬细胞活化。

3 脂肪酸合成和脂肪酸氧化在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

3.1 脂肪酸合成 脂质由营养物质的代谢产生，可以穿过血脑屏障到达中枢神经系统，是小胶质细胞活动的直接调节剂，可触发/抑制炎症过程，或增强/抑制小胶质细胞对有害物质的反应能力［37］。小胶质细胞可表达多种与脂质代谢相关的基因，如脂肪酸氧化酶、脂蛋白脂肪酶或脂质转运体以及脂质敏感受体［38］。乙酰辅酶A 是脂肪酸合成的主要原料，主要来自葡萄糖的有氧氧化，乙酰辅酶A 进入胞液后，在乙酰辅酶A 羧化酶催化下生成丙二酰辅酶A，导致丙二酰辅酶A 增加［39］。丙二酰辅酶A 通过调节肉毒碱酰基转移酶抑制中链和长链脂肪酸与肉毒碱的结合，使进入脂肪酸氧化的中链和长链脂肪酸减少，从而发挥促炎作用。过量摄入脂肪导致脂肪(尤其是饱和脂肪酸)在大脑的积聚，导致下丘脑炎症(小胶质细胞增殖、促炎细胞因子释放)和代谢综合征的发生［40-42］。抑制肉碱棕榈酰转移酶1 的作用可抑制经典小胶质细胞M2 基因的表达，进而抑制M2 型巨噬细胞的极化，促进神经炎症［43］。研究发现，糖尿病和肥胖小鼠循环棕榈酸(长链脂肪酸)水平升高可抑制体外培养脑血管内皮细胞的葡萄糖摄取和糖酵解［44］。葡萄糖摄取和糖酵解代谢的改变可降低副交感神经张力，增强胰岛素抵抗，从而激活糖尿病和肥胖的炎症。在肥胖小鼠中，小胶质细胞和星形胶质细胞的活化引发神经胶质增生，进而激活下丘脑IκB 激酶/核因子κB 途径，最终促进糖尿病神经炎症的发展［45-47］。

短链脂肪酸可直接进入线粒体，而中链和长链脂肪酸需要与肉碱棕榈酰转移酶结合才能进入线粒体。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的激活可促进脂质合成［48］。短链脂肪酸有利于内质网和高尔基体的扩增以及促炎细胞因子的分泌，发挥促炎作用［7］。

3.2 脂肪酸氧化 脂肪酸氧化是线粒体中脂肪酸分子分解生成乙酰辅酶A 和NADH、还原型黄素腺嘌呤二核苷酸等辅酶的代谢过程。ATP 柠檬酸裂合酶是脂肪酸氧化的关键酶，也是连接糖代谢和脂肪酸代谢的关键物质。ATP 柠檬酸裂合酶的磷酸化可协同蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白敏感型复合体1 通路调控抗炎基因，如编码精氨酸酶1 和巨噬细胞半乳糖N-乙酰半乳糖胺特异性凝集素2的基因，发挥抗炎作用［49］。

4 氨基酸代谢在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

4.1 多胺 氨基酸在体内代谢产生的氨经过鸟氨酸再合成尿素的过程称为鸟氨酸循环，又称尿素循环。多胺指含有两个或两个以上氨基的化合物，其主要合成原料为鸟氨酸和精氨酸，关键酶是鸟氨酸脱羧酶和精氨酸脱羧酶。多胺通过调控翻译起始因子eIF5A 抑制小鼠M2 型巨噬细胞的极化。抑制谷氨酰胺N-糖基化可降低体外M2 型巨噬细胞的极化，发挥促炎作用［50］。

4.2 色氨酸 色氨酸犬尿氨酸代谢通路是色氨酸降解的主要途径，可代谢高达95%的游离色氨酸［51］。犬尿氨酸及其代谢产物参与多个生理和病理生理过程，在中枢神经系统中具有重要功能［52］。在中枢神经系统中，犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶作用下产生犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸不能透过血脑屏障，可作为N-甲基-D-天冬氨酸和α7 烟碱型乙酰胆碱能受体的拮抗剂发挥作用，而α7 烟碱型乙酰胆碱能受体的特异性激活可抑制肥胖引起的炎症，改善肥胖相关的全身胰岛素抵抗［53-55］。长期注射犬尿喹啉酸可改善机体的葡萄糖耐量，还可增加抗炎基因的表达，并降低趋化因子(单核细胞趋化蛋白-1)和促炎因子(肿瘤坏死因子-α)的水平［56］。

4.3 丝氨酸 丝氨酸与谷胱甘肽是合成IL-1β 的必需物质。抑制丝氨酸可降低促炎细胞因子IL-1β信使RNA 的表达［57］。外源性丝氨酸可促进蛋氨酸循环和S-腺苷甲硫氨酸的生成，通过重新合成ATP促进M1 型巨噬细胞的形成。蛋氨酸循环是甲基化反应的主要甲基供体，对IL-1β 的产生至关重要［58］。

5 维生素代谢在2 型糖尿病神经炎症中的作用机制

维生素对维持神经功能和中枢神经系统的稳态非常重要。阿尔茨海默病又称3 型糖尿病，此类患者的神经细胞存在胰岛素抵抗，而2 型糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的风险是健康人群的2 倍，动物实验研究证实，维生素A 可改善阿尔茨海默病患者的认知功能［59］。叶酸(维生素B9)可调节白细胞的促炎作用，叶酸水平升高可抑制小鼠脾细胞产生IL-10，并降低IL-1β、肿瘤坏死因子-α、细胞因子CC配体2 和CD40 的表达，表明高水平叶酸具有抗炎效应［60］。维生素D 可通过抑制核因子κB 途径抑制肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的表达，进而促进IL-10 等发挥抗炎作用，调节糖尿病的神经炎症［61］。

2 型糖尿病患者血浆维生素K1水平降低，与糖脂代谢、胰岛素抵抗和促炎活性呈负相关［62］。烟酸对中枢神经系统的作用与色氨酸及其代谢产物(如血清素和基嘌呤)作用机制类似，可通过改变脑犬尿氨酸水平影响星形胶质细胞稳态、氧化应激以及血脑屏障的血管通透性，触发炎症反应［63］。

6 小 结

机体的能量代谢途径多且复杂，并与神经炎症的发生密切相关，但其具体病理生理机制尚未完全阐明。肥胖及2 型糖尿病患者体内高水平的葡萄糖、非酯化脂肪酸和氨基酸与代谢性炎症相关，导致细胞、器官和全身代谢功能的紊乱。能量代谢中犬尿氨酸、衣康酸、琥珀酸、NADPH 氧化酶等的改变可诱发小胶质细胞进入促炎或抗炎途径，导致2 型糖尿病神经炎症的发生。深入研究能量代谢在控制2 型糖尿病患者血糖中的作用，有助于寻找有效的预防和治疗糖尿病并发症(糖尿病脑病、糖尿病肾病)和阿尔茨海默病的新靶点。