帕金森病的治疗进展

孙静，熊航，姚玉玺

(北京中医药大学东直门医院通州院区脑病科，北京101100)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人常见的神经系统疾病，PD 的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡、纹状体多巴胺水平明显降低以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。PD 病程长、并发症多，难以根治。研究表明，PD 的发病率呈上升趋势，中国现有PD 患者超过250 万，每年约有10 万新发病例［1］。自20 世纪60 年代以来，尽管在PD 发病机制研究上取得了很大突破，但治疗PD 的西药并不多，西医主要采用左旋多巴替代疗法治疗PD，但无法阻止PD 的进展，疗效在3 ～5 年后就开始减退，不仅有早期不良反应(厌食、恶心、头晕、精神障碍及异动症等)，长期使用还会导致“开关现象”、剂末现象和肌张力运动障碍等［2］。研究显示，使用复方左旋多巴5 年后和15 年后，运动并发症的发生率分别为40%和70%［3］。中医学认为PD 属本虚标实，虚则肝肾气血亏虚，实则风、火、痰、瘀。中医药在治疗PD 方面积累了丰富的经验，在疾病发展中担当重要角色，减缓了多巴胺制剂的增加，减少了西医治疗造成的不良反应;且中医药治疗因具有相对可靠、无明显不良反应等特点，可作为配合现代医学治疗PD的有效手段［4-5］。现就PD 的治疗进展予以综述。

1 西医治疗PD 的现状

1.1 药物治疗 目前治疗PD 最有效的方法依然是药物治疗。治疗药物可分为抗胆碱类、左旋多巴类、多巴胺受体激动剂、多巴胺降解酶抑制剂、神经保护剂等［6-7］。抗胆碱类药物治疗强直、震颤效果较好，对运动迟缓的治疗效果较差，常作为辅助治疗药物，且不良反应较多，主要表现为口干、便秘、记忆减退以及干扰中枢神经系统使患者产生幻觉等［8］。目前，复方左旋多巴被认为是补充外源性多巴胺、控制PD 病情最佳的治疗药物［9］。但长期服用左旋多巴类药物疗效会逐渐降低，出现中枢性和周围性不良反应［10］。多巴胺受体激动剂是临床治疗PD 的重要药物，PD 的症状可以通过刺激多巴胺受体改善，虽然临床效果不像左旋多巴明显，但早期应用多巴胺受体激动剂可能会延迟左旋多巴制剂的应用，从而减少运动波动的发生［11］。常见的不良反应包括头晕、恶心、嗜睡、睡眠障碍、认知功能障碍、下肢水肿和直立性低血压以及幻觉、妄想等精神症状［12］。多巴胺降解酶抑制剂包括儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂和单胺氧化酶-B 抑制剂。多巴胺降解酶抑制剂主要的不良反应是肝损害。虽然现代医学认识到了神经保护性治疗的重要性，而且临床试验中已有很多神经修复和神经保护类的治疗方法，但仍未找到一种保护神经的药物［13］。其他药物，如N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、铁螯合剂、抗氧化剂、肉毒杆菌毒素和选择性5-羟色胺受体拮抗剂，对PD也有一定的治疗作用，但有明显的不良反应［14］。

1.2 手术治疗 PD 脑黑质和黑质纹状体通路病变是脑黑质致密部的多巴胺能神经元缺失所致。PD的外科治疗历史悠久，从1939 年偶然发现毁损尾状核可以缓解震颤，到20 世纪50 年代开始前背侧苍白球损毁术效果不佳，再到60 年代腹后侧苍白球损毁术为主的治疗方法，直到左旋多巴的出现，但在80 年代的10 年里，左旋多巴的疗效不佳，且有不良反应［15］。目前手术治疗主要包括神经核毁损术和脑深部电刺激治疗。然而，手术只能改善PD 的临床症状，效果不佳。临床上有将自体肾上腺髓质及异体胚胎中脑黑质细胞移植到纹状体的成功病例，虽然改善了纹状体多巴胺与乙酰胆碱递质的系统平衡，但只有50%的患者改善了运动症状，且存在供体来源有限、免疫排斥、远期疗效不肯定等问题［16］。另外，酪氨酸羟化酶、人视网膜色素上皮、神经营养因子基因转染和干细胞等治疗方式还在不断探索中，目前仍处于动物实验阶段，离正式进入临床治疗阶段还有很长的路要走［17］。

2 中医学对PD 的认识

中医学对PD 的早期认知出自《素问·至真要大论》中“诸风掉眩，皆属于肝”，其中“掉”意为肢体抽动振摇、头晕目眩之风类症，其病机多属于肝。这是由于肝为风木之脏，其病变多化风。肝藏血，主身之筋膜，开窍于目，肝有病变则木失滋荣，伤及所合之筋、所主之目窍，则见肢体摇摆震颤、目眩头晕。PD 主要是风、火、痰、虚为患。《医宗己任编·颤振》中“大抵气血俱虚，不能荣养筋骨，故为之“振摇”，强调大补气血治疗此病。

基于古代名家对PD 的大量研究，现代中医对PD的病因和发病机制有了进一步的认识。兰志新［18］认为，PD 的病因和发病机制是静脉流失，其病理本质是气虚。王刚等［19］认为，PD 是先天禀赋不足所致，脾为气血生化之源，化源不足导致肝肾亏虚。袁杰［20］认为，PD 的根本病机以气血不足、肝肾亏虚为本，风痰瘀阻为标。唐雨诗和潘玉君［21］认为，PD 的基本病机是肾虚血瘀。总之，脏腑之气在逐渐亏虚，静脉流失，风、火、痰、虚为患。

3 中医辨证论治

由于对PD 的病因和发病机制尚未明确，中医的本质是辨证论治，辨证论治主导着PD 的治疗。PD 是一种需要长期治疗的疾病，需要医师与患者共同配合，计划和制订治疗方案，突出中医特色及优势。因此各医家在辨证治疗PD 时亦见仁见智。第三届全国中医药学会老年病学术研讨会通过了《中华老中医震颤诊断与疗效评价标准草案》，并将PD分为肝肾不足型、气血两虚型、痰热动风型、气滞血瘀型等证型［22］。

3.1 肝肾不足型 肝肾同源，精血亏耗，素体阴虚，水不涵木则阴虚生风见肢体震颤，治疗时应熄风止颤，补益肝肾。肝肾阴虚型是PD 的常见证型。顾超等［23］采用中西医结合方法进行对照研究，在西药基础上加用地黄益智方，通络解毒、滋补肝肾，治疗PD 效果显著。岳秉宏等［24］在口服多巴丝肼片、吡贝地尔缓释片基础上加用自拟中药方定风除颤汤(炙龟板、鳖甲、生龙骨、牡蛎等)，总有效率达92.86%。还有学者采用熄风定颤丸治疗肝肾阴虚型PD 患者疗效显著，在显著改善临床症状的同时也减少了西药的用药剂量，起到了增效减毒的作用［25］。汪芬等［2］也认为，肝肾亏虚是PD 发病的源头，在治疗中加强肝脏和肾脏的血液循环并从整体角度调整PD，对PD 运动和非运动症状均有良好的治疗效果，且无明显不良反应。近年来，中医从辨证的角度来关注非运动症状的调整。PD 患者可能伴有肾虚髓减证，由于脾虚引发排便障碍。脾为气血生化之源，化源不足，导致肝肾亏虚，加强肝、肾调理，可抑制肾虚髓减证的发生。夏云［26］在西医用药的基础上结合自拟补肾活血汤对50 例PD 患者进行中西结合治疗，结果显示，中西结合的疗效优于单纯西医治疗，提高了患者的生活质量。

3.2 气血两虚型 PD 的发病机制为气血亏虚、血不养筋、血虚生风，多为贫血或肝血虚而内生风证。血不养筋，筋急风动，四肢颤抖，治疗以熄风止颤、益气养血为主。因此益气养血、柔筋的方法可以调肝、柔筋，实现震颤自止。PD 为60 岁左右的老年人易患的疾病，年过半百，气血减半，本虚存在于PD 的整个病程，气主煦之，血主濡之，气为血之帅，血为气之母，气、血两者之间相互依存，相生相伴。有学者对止颤颗粒和对气血两虚型早、中期PD 患者生活质量的影响进行研究发现，止颤颗粒改善了患者统一PD 评定量表总分和中医症候积分，且安全性较好［27］。黄少东等［28］在口服多巴丝肼片基础上加服自拟益气活血化瘀方治疗气虚血瘀型PD，效果显著。孙琳琳和林元秀［29］采用自拟中药汤剂补肾活血汤联合西药治疗PD 可显著改善患者的运动症状，提高临床疗效，改善患者生活质量，且不会增加不良反应。田浩林等［30］中西医结合治疗PD 非运动症状的疗效优于单纯西医治疗方法。李星和王希佳［31］采用补肾定颤安神方(山茱萸、白芍、全蝎、甘草、生地黄、附子、蜈蚣、枸杞、鹿角胶、钩藤)对24 例PD 患者进行治疗，有效率为87.5%。

3.3 痰热动风型 中医记载“百病、怪病皆由痰作祟”，临床医学认为导致震颤的发生与痰有关，且PD患者中医各证型均是痰浊为患［32］。在临床治疗中，医师应注重祛痰。有学者认为，PD 的发生、发展之本为肾精亏虚，发病之标为痰瘀阻络，标实本虚，故补肾化痰通络为主要治疗手段，且效果显著，有效率为87.5%［33］。肝郁火、火盛阴、烧津为痰，痰内留、痰热壅塞、诱肝风，进而引起震颤，治疗主要以祛风、清热、祛痰为主。有学者用止颤汤(黄芪、知母、白芍、丹参、钩藤、大黄、天麻)解毒化浊、化瘀熄风［34］。还有学者采用补肾法治疗PD，并指出PD 的致病因素与痰、瘀有关，同时强调应谨遵《金匮要略》中以温药和之，补肾、活血、化痰的治疗原则［35］。

3.4 气滞血瘀型 气滞血瘀是指体内气运不畅，气滞久而形成血瘀。牛小英［36］在患者口服多巴丝肼片的基础上加用补肾活血汤(何首乌、当归、肉苁蓉、丹参、赤芍、山萸肉、川芎、蜈蚣)进行补肾活血治疗，效果显著。由于活血化瘀法在PD 治疗中效果显著，因此就活血化瘀的中医病机、瘀血理论的实验室数据、相关分子水平研究以及临床应用结论进行总结与探讨，结果发现，从中医辨证PD 基本病机到PD 的分子水平研究，瘀血贯穿疾病的整个发展过程［34］，因此可通过促进血液循环缓解临床症状，活血化瘀法在PD 的治疗中发挥着重要作用。

近年来，在中医药的辅助下PD 的治疗取得了较好的成效，从PD 的辨证论治着手，利用中药成分丰富的特点，从多个靶点抑制PD 神经毒致病因子的产生。例如，天麻素可以有效减轻由6-羟基多巴胺引起的神经损伤，减少多巴胺神经元的损害程度，可能为研制治疗PD 的药物提供新的研究方向［37-38］。而何首乌通过调节血管性认知障碍大鼠Bcl-2 基因、重组小鼠Bax 蛋白表达来抑制细胞凋亡，从而改善其学习以及认知能力［39］;山茱萸多糖通过上调鼠海马脑源性神经生长因子和Bcl-2 基因的表达，从而改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力，促进脑源性神经生长因子的修复和自我保护［40］;姜黄素的生物学作用可能与提高脑脊液β 淀粉样蛋白1-42 水平、降低Tau 蛋白水平而提高AD 模型大鼠的学习记忆能力以及减轻海马组织结构损伤有关［41］;加减薯蓣丸通过提高大鼠海马CA1 区突触素、突触后密度蛋白-95 及微管相关蛋白-2 的表达，从而达到在极度缺血情况下对神经突触的保护，并促进突触再生和正常的信息传递［42］。

4 其他疗法

近年来针灸治疗PD 取得了明确的临床疗效，常用的方法为针刺结合电针，以督脉、胆经、肝经的腧穴为主，尤其注重特定穴位(如原穴和合穴)。有研究采用针灸结合中药治疗PD，并与西药组做对照研究，结果显示，针灸结合中药治疗组的治疗总有效率(95.34%)高于西药对照组(78.57%)，且效果良好，临床应用价值较高［43］。还有研究表明，艾灸能补益元气、疏通经络、鼓舞膀胱气化、益气养阳［44-45］。中医按摩可缓解肢体震颤，减少肌肉张力，防止肌肉挛缩，增强关节活动范围，达到改善PD症状的目的。康复锻炼能缓解强直性肌病，纠正不良姿势，增强协调能力，延缓PD 的发展。

5 小 结

现代医学治疗PD 针对性较强，无论中、西药物疗法，还是深部脑刺激、针灸、艾灸等均可显著改善PD 的临床症状。然而，目前PD 的治疗仍是针对性的症状控制，尚无控制疾病发展的方法。长期使用西药易产生耐药性，不良反应大，且随着用药时间的延长，药效逐渐降低。在手术治疗PD 的过程中会出现并发症和反复等问题，不能从根本上治愈疾病。而中医药在治疗PD 方面取得了良好的临床效果，可控制非运动障碍症状;同时也延缓了多巴胺制剂的使用和疾病的进展，具有一定的发展潜力。但从长远来看，中医药治疗PD 仍存在许多问题，例如，PD 的辨证分型尚未统一，且证候的规范化也有必要进一步探索以达成广泛的共识。