复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展

陈卫琼，莫祖艳，王珊珊，黄勃，王晓桃

(桂林医学院第二附属医院血液内科，广西桂林541100)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种血液系统恶性肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的10%，主要发病年龄为63 ～70 岁［1］。MM 是一种异质性疾病，主要通过促进恶性浆细胞的克隆扩增、刺激新生血管生成和激活破骨细胞等共同作用。MM 细胞过度表达CD54、淋巴细胞功能相关分子和CD56 等表面抗原，使恶性浆细胞与骨髓微环境相互作用，促进旁分泌细胞因子的分泌，从而维持肿瘤细胞存活［2］。目前MM 仍无法治愈，治疗目标在于控制疾病进展，改善总体反应率(overall response rate，ORR)、无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)，但大多数患者最终发展成为复发性或难治性的MM［3］。复发难治性多发性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)患者是指疗效达到微小反应及以上后出现的复发并且需进行补救的治疗者，或距最近一次治疗60 d 内疾病出现进展者［4］。客观实验室和放射学标准为:血清M 蛋白增加≥25% 或尿液中的单克隆蛋白绝对增加量必须≥200 mg/24 h 及相关和未受影响的血清游离轻链之间的差异≥25%，新裂解性骨病变或软组织浆细胞瘤的新生、现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小显著增加，在非分泌性疾病患者中，复发MM 定义为骨髓浆细胞百分比的增加(≥10%)［5-6］。近年来，国内外不少学者对RRMM 患者的治疗进行了深入的研究。现就RRMM 的治疗进展予以综述。

1 药物治疗

1.1 蛋白酶体抑制剂

1.1.1 Carfilzomib Carfilzomib 是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，可与蛋白酶体亚基p5 和低相对分子质量免疫蛋白酶体的亚基(LMP7)不可逆结合，并且比硼替佐米的亲和力更大，作为一种新型蛋白酶体抑制剂，Carfilzomib 适用于接受至少两种治疗的RRMM 患 者［7-10］。Carfilzomib 单 药 治 疗RRMM患者的ORR 为23.7%，PFS 为7.8 个月，中位OS 为15.6 个月［11］。Dimopoulos 等［12］的Ⅲ期研究在RRMM患者中进行了Carfilzomib 联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的效果比较，结果显示，Carfilzomib 联合地塞米松组ORR 优于硼替佐米联合地塞米松组(77%比63%)，且Carfilzomib 联合地塞米松组不仅表现出更长的PFS(18.7 个月比9.4 个月)，并能显著阻碍疾病进展，降低死亡风险，Carfilzomib 联合地塞米松组血液不良事件发生率高于硼替佐米联合地塞米松组，主要表现为贫血、血小板减少，但神经病变低于硼替佐米联合地塞米松组;研究还发现，Carfilzomib患者耐受性较硼替佐米好，其周围神经病变发生率较低，治疗效果好，不受其他药物的影响，在长期治疗中，成为治疗方案中的有吸引力的蛋白酶体抑制剂。在Stewart 等［13］进行的一项Ⅲ期研究中，将复发MM 患者随机分为Carfilzomib 联合Lenalidomide 及地塞米松组与Lenalidomide 联合地塞米松组，结果ORR 分别为87%和67%，PFS 分别为26. 3 个月和17. 6 个月，完全缓解分别为31.8%和9.3%，两组的不良事件相似，Carfilzomib联合Lenalidomide 及地塞米松组心血管事件发生率较Lenalidomide 联合地塞米松组增加。由此可见，Carfilzomib三联体治疗效果优于双联体联合治疗，双联体治疗效果优于单药治疗。故Carfilzomib 三联体治疗未来可考虑作为至少接受一次治疗MM 患者的长期临床方案［14］。

1.1.2 Ixazomib Ixazomib 是第二代蛋白酶体抑制剂，并且是第一个口服蛋白酶体抑制剂，相比硼替佐米，Ixazomib 具有较低的多发性神经病变风险，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准Ixazomib 联合Lenalidomide 和地塞米松用于治疗RRMM［7-10］。Mateos 等［15］研究中，将RRMM 患者随机分为Ixazomib 联合Lenalidomide 及地塞米松组和安慰剂联合Lenalidomide 及地塞米松组，结果显示，Ixazomib 联合Lenalidomide 及地塞米松组的PFS、ORR、完全缓解率均优于安慰剂联合Lenalidomide 及地塞米松组(PFS:20.6 个月比14.7 个月;ORR:78%比72%;完全缓解率:12% 比7%)，Ixazomib 联合Lenalidomide 及地塞米松组与安慰剂联合Lenalidomide及地塞米松组相比，最常见的不良事件为中性粒细胞减少症(22%比24%)、血小板减少症(19%比9%)及贫血(9%比13%)等。值得注意的是，Ixazomib 所致血小板减少的药物不良反应呈周期性及短暂性［16］。研究发现，Ixazomib 在年轻MM 患者自体干细胞移植后和老年患者标准诱导后的维持治疗中可延长患者的生存期，提高生活质量［17］。

1.1.3 Marizomib Marizomib 是一种正在研究的蛋白酶体抑制剂，与20S 蛋白酶体的3 个催化亚基不可逆结合。Marizomib 与20S 蛋白酶体的不可逆结合是其细胞毒性增加、作用时间延长以及在硼替佐米耐药细胞系中保持活性的机制［18］。Ⅰ期临床试验(NPI-0052-107)研究中，用Marizomib、Pomalidomide和低剂量地塞米松治疗RRMM，纳入38 例患者，所有患者均已接受过Lenalidomide 和硼替佐米治疗，结果显示，ORR 为53%，完全缓解率为64%，最常见3 级及以上的血液不良事件为中性粒细胞减少症(29%)、贫血(11%)和血小板减少症(11%)［19］。临床前研究表明，Marizomib 通过穿过血脑屏障，抑制大脑中的蛋白酶体活性，并在颅内胶质瘤异种移植模型中具有抗肿瘤作用［20］。Badros 等［21］报道，Marizomib 在RRMM中表现出令人鼓舞的活性，在胶质瘤中也有新的临床活性，因此Mmarizomib 成为一种潜在的中枢神经系统MM 治疗干预手段。

1.1.4 Oprozomib Oprozomib (ONX 0912)是一种新型口服不可逆蛋白酶体抑制剂，其作用机制与Marizomib 相似，主要通过抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性发挥作用。目前研究发现，Oprozomib 在体内和体外表现出类似的抗血管生成作用，激活胱天蛋白酶(caspase)-8、caspase-9、caspase-3 和poly(ADP)核糖聚合酶，抑制MM 细胞迁移［22］。Oprozomib 的Ⅰb/Ⅱ期单药开放标签研究，共有106 例患者参与，其中68 例MM 患者在多次治疗后复发，结果显示，carfilzomib 难治性组的反应率为27%，硼替佐米难治性组的反应率(n =12)为25%［23］。在临床相关浓度下，Oprozomib 在体外直接抑制破骨细胞的形成和促进骨吸收，同时增强成骨分化和基质矿化［24］。在MM 小鼠模型中，含环氧酮基的蛋白酶体抑制剂可降低小鼠5TGM1 和人RPMI-8226 的肿瘤负荷，防止骨丢失［25］。这些数据表明，除了抗骨髓瘤的特性外，Oprozomib 可以有效地将骨微环境从分解代谢状态转变为合成代谢状态，并且与硼替佐米类似，可以减少MM 的骨骼并发症发生。在临床应用中，Oprozomib可提高MM 骨病患者生活质量［26］。

1.2 免疫调节剂

1.2.1 Lenalidomide Lenalidomide 是一种免疫调节剂，其主要作用机制包括减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6 和IL-12 的产生，增加IL-2 和γ 干扰素的合成，增强抗原呈递功效的树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，抑制T 调节细胞，并增强自然杀伤T 细胞的活性［27-28］。在MyelomaXI研究中，符合移植条件组和不符合移植组RRMM 患者接受Lenalidomide 单药维持治疗，结果显示，符合移植条件组PFS 显著优于不符合移植组(60.3 个月比25.7 个月)［29］。值得注意的是，该研究中的一部分患者(包括移植合格和移植不合格)通过流式细胞术进行微小残留(minimal residual disease，MRD)测试，56%达到MRD 阴性，此外，32%维持治疗初期MRD 阳性患者使用Lenalidomide 维持治疗期间MRD转为阴性，Lenalidomide 为这一人群提供了有价值的维持治疗选择［30］。目前FDA 已批准Lenalidomide 联合地塞米松、Daratumumab 联合Lenalidomide 及地塞米松、Elotuzumab 联合Lenalidomide 及地塞米松3 种方案治疗RRMM 患者［31］。研究还发现，对于新诊断的MM 患者，自体干细胞移植后Lenalidomide 维持治疗直至病情进展可延长PFS 和OS［32］。此外，van Beurden 等［33］针对RRMM 的治疗方案进行荟萃分析，结果显示，Daratumumab 联合Lenalidomide 及地塞米松的治疗效果最佳(12 个月PFS 为83.3%;ORR 为92.9%)。

1.2.2 Pomalidomide Pomalidomide 是新一代口服免疫调节剂，具有体外抗增殖和促凋亡作用，在RRMM 患者中获得了比较好的疗效［34］。在随机Ⅲ期试验(MM-003)中，RRMM 患者随机分为Pomalidomide联合低剂量地塞米松组和Pomalidomide 联合高剂量地塞米松组，中位随访10 个月后，低剂量地塞米松组的PFS、OS 均优于高剂量组(PFS:4 个月比1.9 个月;OS:12.5 个月比8.1 个月)［35］。Pomalidomide 联合低剂量地塞米松治疗对硼替佐米和Lenalidomide 双重抵抗的患者，中性粒细胞减少发生率升高，大剂量Pomalidomide 可能伴随骨髓抑制增加，但Pomalidomide治疗过程中所伴随的大部分血液学毒性可通过停药得以解决，而Pomalidomide 是如何克服对Lenalidomide 及硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞基因的机制仍需要进一步研究［34，36］。研究还发现，Pomalidomide 还用于免疫球蛋白轻链型淀粉样变性、骨髓纤维化、小细胞肺癌及其他晚期实体肿瘤的治疗，并且取得了较好的疗效［37］。2013 年，FDA 和欧洲药品管理局已批准Pomalidomide单独或联合地塞米松治疗至少接受两个以上方案包括Lenalidomide 和硼替佐米组合耐药的RRMM 患者［35］。1.3 单克隆抗体

1.3. 1 Daratumumab Daratumumab 是一种针对CD38 的人免疫球蛋白G1 的单克隆抗体，CD38 是一种细胞表面蛋白，作为细胞内钙信号的调节因子，参与调控细胞凋亡、存活和增殖等信号通路［38］。在SIRIUS 研究中，RRMM 患者接受16 mg/kg 的Daratumumab 单药治疗，结果显示，ORR 为29.2%，PFS 为7.4 个月，完全缓解率为2.8%，非常好部分缓解率为12.2%，部分缓解率为29.2%，最常见血液不良事件为贫血(33%)和血小板减少(25%)［39］。Daratumumab 联合疗法会产生更强的效果，在POLLUX 试验中，RRMM 患者随机分为Daratumumab 联合Lenalidomide 及地塞米松组和Lenalidomide 联合地塞米松组，结果显示，Daratumumab 联合Lenalidomide 及地塞米松组的PFS、ORR 均优于Lenalidomide 联合地塞米松组(12 个月PFS:83.3%比60.1%;ORR:92.9%比76.4%)，常见的血液不良事件为中性粒细胞减少症(59%比43%)等［40］。此外，在EQUULEUS 研究中，Daratumumab联合Pomalidomide 及地塞米松的疗效也较为显著，ORR 为66%，PFS 为9.9 个月［41］。CASTOR 研究中，Daratumumab 联合硼替佐米及地塞米松的PFS 为26.2 个月，ORR 为85%［42］。根据以上试验结果分析得出，Daratumumab 三联用药方案FPS、ORR 显著优于Daratumumab 单药［43］。Blommestein 等［44］分析得出，Daratumumab 联合Lenalidomide 及地塞米松方案治疗RRMM 的PFS、ORR、OS 均较显著。由于这些试验在RRMM 治疗环境中具有宝贵的安全性和令人鼓舞的疗效数据，Daratumumab 目前正在Ⅲ期随机试验中进行测试，其中Daratumumab 被添加到符合移植条件和不符合移植条件患者的前期治疗方案中，一旦证明有效，单克隆抗体可能成为前期治疗的标准部分［45］。

1.3.2 Elotuzumab Elotuzumab 是针对CS1(cellsurface glycoprotein CD2 subset 1)的人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体。临床前研究表明，Elotuzumab 与蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂具有协同作用，Ⅰ期试验证明了Elotuzumab 的安全性，并为其临床疗效提供了依据［46］。在RRMM 患者中，Elotuzumab 与Lenalidomide 及地塞米松的联合治疗显示出良好的安全性和令人鼓舞的反应率，ELOQUENT2 期研究中，将RRMM 患者随机分为Elotuzumab 联合Lenalidomide及地塞米松组和Lenalidomide 联合地塞米松组，结果显示，Elotuzumab 联合Lenalidomide 及地塞米松组的总反应率、PFS、ORR 均优于Lenalidomide 联合地塞米松组(总反应率:79%比66%;PFS:19.4 个月比14.8 个月;ORR:79%比66%)［47］。Zhang 等［48］的荟萃分析结果显示，Elotuzuma 单一疗法在RRMM患者中几乎没有疗效，三联方案的ORR 为73%，其中Elotuzumab 联合Lenalidomide 及地塞米松方案的PFS、ORR 较为显著。因此，Elotuzumab 联合方案在RRMM 中产生了满意的临床效果，可作为该类患者连续治疗的适宜选择［48-49］。

1. 3. 3 Indatuximab Indatuximab 是一种嵌合抗CD138 单克隆抗体。CD138 在恶性浆细胞上的过度表达量很大，是MM 中最特异性的靶抗原之一。抗CD138 与美登木素生物碱类药物DM4 的联合作用可使细胞毒素靶向传递至骨髓瘤细胞，Indatuximab在细胞表面内化，将DM4 释放到细胞质中，其抗微管蛋白作用可促进细胞死亡［17］。目前，Indatuximab已经被批准在体外和临床上开展抗骨髓瘤药物联合研究［50］。Jagannath 等［51］的研究中，RRMM 患者(n=34)接受不同剂量的Indatuximab 单药治疗，结果显示5. 9%的患者出现部分缓解(80 mg/m2和140 mg/m2)，超过75%的患者病情稳定或好转，14.7%的患者发生了轻微和部分反应，中位进展时间为3 个月，中位OS 为26.7 个月。临床前研究表明，Indatuximab 和Lenalidomide 之间存在相当大的协同作用，两者联合治疗可能产生更好的疗效，目前还处于临床试验研究中［8］。

1.4 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACi)Panobinostat 是一种有效的pan-HDACi，它通过调节组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化水平，参与MM 细胞基因转录，诱导氧化应激和DNA 损伤，促进细胞周期停滞，诱导细胞凋亡，抑制聚集体及血管形成［45，52］。Liu 等［50］报道，共有700 例RRMM 患者接受Panobinostat 治疗，汇总分析显示，ORR 为45%(31%～59%)，临床获益率为56%(36%～76%)，疾病稳定率为29%(18%～41%)，疾病进展率为8%(4%～12%)，Panobinostat 与蛋白酶体抑制剂联合或不联合地塞米松的亚组分析中，ORR 为52%，最常见的3/4 级血液学不良事件为血小板减少症(48%)、中性粒细胞减少症(37%)、淋巴细胞减少症(33%)和贫血(16%)，非血液学不良事件包括腹泻(14%)、疲劳(12%)、肺炎(8%)和恶心(4%)等。Panobinostat 联合蛋白酶体抑制剂似乎对RRMM 患者具有良好的耐受性和有效性［53］。HDACis 与其他抗骨髓瘤药物的联合治疗具有较好的临床效果，对于既往硼替佐米或Lenalidomide 耐药的患者，联合HDACis 为较好的选择，但是HDACis 等多药联合的血液不良事件发生率也相对增加。鉴于此，深入探索HDACis 在体内的药动学、组织分布、作用靶点和生物学作用的复杂性，有助于提高抗肿瘤效应并减少不良反应发生，为RRMM 的治疗和预后带来更多的可能［45］。

2 嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法

细胞疗法是一种快速发展的骨髓瘤治疗方法，它独特的作用机制具有克服耐药性和有助于长期缓解的潜力［54］。目前正在研究两种主要的方法，即非基因修饰策略(依赖于内源性的抗骨髓瘤T 细胞库)和基因修饰策略(引入新的T 细胞受体或嵌合抗原受体以赋予新的抗原特异性)。其中B 细胞成熟抗原-嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)、CD19、CD38、CD138和SL AMF7 在内的多种抗原靶点正被用于骨髓瘤的研究，其中B 细胞成熟抗原是最有希望的［55］。来自B 细胞成熟抗原CAR-T 细胞的四项Ⅰ期研究(每项研究使用不同的CAR 结构，涉及90 例RRMM 患者)的初步数据显示，在有效剂量(＞108CAR 阳性细胞)的条件下，反应率为60%～100%，包括MRD阴性完全缓解，而且，在最近的两项研究中，中位随访时间为6 ～10 个月，大多数患者仍无进展［56-57］。CAR-T 细胞毒性与CD19 CAR-T 细胞相似，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，这些毒性是可逆的。目前B 细胞成熟抗原CAR-T 细胞多项研究正在进行中。未来的研究方向包括与免疫调节药物或其他CAR-T 细胞的联合应用，以及使用基因编辑的细胞产品来增强CAR-T 细胞的安全性和有效性［58］。

3 造血干细胞移植

3.1 自体造血干细胞移植 有研究表明，新型药物联合自体造血干细胞移植可显著提高MM 患者的完全缓解率及PFS，提高患者生活质量［59］，但新药目前无法完全替代自体干细胞移植。美国国家综合癌症网络推荐，对于初治65 岁以下的MM 患者，在诱导治疗4 个周期后，若疾病不处于进展阶段，无明确移植禁忌证，应行自体造血干细胞移植治疗［60］。Veltri等［61］回顾性分析中，将接受首次自体造血干细胞移植的RRMM 患者(n =233)分为双重难治性骨髓瘤组(n=105)和非双重难治性骨髓瘤(n =128)，结果显示，大多数患者能够获得疗效，并且一部分患者能够达到完全缓解，在存活患者的中位随访时间(42个月)中，ORR 为80%，完全缓解率为22%，部分缓解率为40%，非双重难治性骨髓瘤组的PFS、OS、2 年总生存率优于双重难治性骨髓瘤组(PFS:18.2个月比14.4 个月;OS:56.6 个月比38.9 个月;2 年总生存率:76%比71%)。在常规化疗基础上进行自体造血干细胞移植能显著提高多发性骨髓瘤的完全缓解率、非常好部分缓解率，自体造血干细胞移植治疗的长期生存显著优于传统化疗。

3.2 异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植由于移植物中无肿瘤细胞污染，并且移植物有抗骨髓瘤效应，从而进一步清除患者体内残存肿瘤细胞，成为目前唯一有可能治愈MM 的方法［62］。Franssen 等［63］将147 例MM 患者分为异基因造血干细胞移植一线治疗组(n =58)和RRMM 组(n =89)，中位随访时间为88.8 个月中，结果显示，异基因造血干细胞移植治疗组完全缓解率、PFS、OS 优于RRMM 组(完全缓解率:48.3%比30.3%;PFS:30.2 个月比8. 0 个月;OS:NR 比28. 7 个月)，而RRMM 组非常好部分缓解率、部分缓解率高于异基因造血干细胞移植治疗组(非常好部分缓解率:37.1%比31.0%;部分缓解率:20.2%比8.6%)。Giralt 等［64］指出，对于初次自体移植术后24 个月内复发的患者，异基因造血干细胞移植应被认为是最合适的治疗方法。但在复发/难治性情况下，异基因造血干细胞移植的效果欠佳，特别是对于自体移植后早期复发的患者。在这方面，应探索最佳诱导，维持治疗和异基因后造血干细胞移植免疫治疗的价值。

4 小 结

RRMM 的发病机制尚未完全阐明，相关信号通路的研究应针对这些通路的靶向药物开发，包括Venetoclax(ABT-199)、单克隆抗体Isatuximab、XPO-1抑制剂Selinexor、细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4抑制剂Ipilimumab 和抗程序性细胞死亡1 抑制剂Pembrolizumab 等。目前RRMM 的新型药物联合使用和CAR-T 细胞疗法、造血干细胞移植等治疗方式取得了很好的疗效。随着越来越多的新型靶向药物的研发及临床上的不断探索以及对肿瘤干细胞认识的不断深入，将会给RRMM 患者带来新的希望。