特殊患者使用替加环素的药动学研究进展*

封永莉，边原，陈璐，，李慧，舒永全，张丽娟

(1.电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072；3.四川省医学科学院·四川省人民医院血液科，成都 610072)

替加环素(tigecycline)是在米诺环素结构基础上在9位添加叔丁基甘氨酞胺基团而得，在增加药物的脂溶性的同时增强了四环素的抗外排泵及抗核糖体作用，因此抗菌谱更广，抗菌活性更强[1]。美国食品药品管理局(FDA)推荐其单药用于治疗18岁以上复杂性皮肤与软组织感染(complex skin and soft tissue infections，cSSTI)、复杂性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections，cIAI)、社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)患者，但不能用于铜绿假单胞菌引起的感染[2]。2015年，中国《抗菌药物临床应用指导原则》[3]通过临床试验及系统评价指出替加环素单药使用或联合用药有助于控制多重耐药或泛耐药菌，而这类感染患者多伴有的特殊病理生理状态、特殊治疗模式使得替加环素药动学变得复杂[4-5]，为提高替加环素抗感染疗效的同时减少耐药性，笔者重点对特殊患者使用替加环素的药动学研究进行综述。

1 药动药效学

1.1药动学 替加环素药动学几乎不受年龄、性别[6]、食物的影响，但餐后使用能增加患者的胃肠道耐受性[7]。由于组织渗透性好，给药后7 d能维持稳定的血药浓度[8]。由于口服生物利用度有限，临床采用静脉给药，剂量与体内药物暴露量呈线性动力学；《南非指南》[9]指出其作为脂溶性药物在体内分布广泛，成人表观分布容积平均为7～9 L·kg-1，血浆蛋白结合率为71%～89%，半衰期(t1/2)为27～42 h，且跟给药次数及剂量有关，健康人连续使用替加环素50 mg，q12h，维持剂量后峰浓度(Cmax)约为0.87 mg·L-1，谷浓度(Cmin)约为0.13 mg·L-1；其在胆囊、肺组织的浓度远远高于血浆浓度；替加环素的代谢主要在肝脏进行；通过14C标记发现其原型的59%通过胆道/粪便排泄，22%经尿液排泄，故主要的排泄途径为以替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌[10]。

1.2药效学 替加环素为时间依赖性抗菌药物且具有长时间抗菌药物后效应，评价其抗菌效果的主要参数是0～24 h血药浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度(AUC0-24 h/MIC)[11]。 目前美国临床和实验室标准协会(CLSI)没有替加环素的药敏结果判断标准，而美国FDA、欧洲药物敏感试验委员会(EUCAST)提出了其药敏标准，但针对不同菌种时两者推荐的MIC折点有所不同，如针对肠杆菌属，美国FDA的标准是MIC≤2.0 μg·mL-1为敏感，3.0 μg·mL-1为中介，≥8.0 μg·mL-1为耐药，而欧洲EUCAST的标准是MIC≤1.0 μg·mL-1为敏感，2.0 μg·mL-1为中介，>2.0 μg·mL-1为耐药，目前我国主要参照美国FDA的标准[9]。现有标准将AUC0-24h/MIC≥6.96、AUC0-24h/MIC≥12.8、AUC0-24h/MIC≥17.9设置为替加环素有效治疗cIAI、CAP及cSSTI的目标靶值[12-14]。更有研究显示替加环素的AUC0-24h/MIC值在5～10范围内对大多数的革兰阳性菌和肠杆菌属有效[15]。

2 特殊人群

2.1妊娠哺乳期患者 替加环素被FDA列为妊娠期用药D类，孕妇禁用。目前相关的动物实验已提示其通过胎盘屏障和分泌乳汁产生作用[16]，可能有致畸作用。

2.2儿童 尽管替加环素说明书明确其禁用于18岁以下患儿，但因其超广谱性，多超说明书用于重感感染患儿危及生命或(和)其他抗菌药物治疗无效时，特别是治疗多耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)所致感染。PENG等[17]报道了1例3个月龄耐药肺炎克雷伯菌导致的败血症患儿使用替加环素3 mg·kg-1的负荷剂量和1.5 mg·kg-1，q12 h，维持剂量治疗26 d后，感染控制良好，治疗期间出现间断呕吐，但不能区分是替加环素不良反应还是本身急性胰腺炎所致。国内有报道1例1岁肝移植术后MDRAB感染的患儿使用替加环素1 mg·kg-1，q12h，18 d，并接受治疗药物监测(浓度111.5～159.0 μg·L-1)的成功案例[18]。 ZHU等[19]回顾性分析了24例年龄范围在50 d～12岁的患儿使用替加环素1.5 或2.0 mg·kg-1负荷后1.0 mg·kg-1，q12 h，维持剂量治疗重症感染，用药(11.6±5.8 ) d，结果显示两剂量下微生物清除率分别为37.5%，29.2%，其中有3例因重症感染控制不佳死亡，4例发生不良反应，包括肝功能异常、凝血功能障碍、腹泻，该研究确认了替加环素用于危重症患儿的抗感染优点，但提示其带来的不良反应也不容忽视。此外，PURDY等[20]报道，58例8～11岁cSSTI、cIAI、CAP患儿使用替加环素0.75，1.0，1.25 mg·kg-1，q12h，比较3组剂量与成人标准剂量下的药动学参数后，推荐8～11岁患儿使用1～1.2 mg·kg-1，q12h，因其能提供与标准成人剂量相当的AUC/MIC。但目前仍未有小于8岁患儿的相关药动药效学研究，除非危及生命和(或)无其他抗菌药物可用，否则儿科患者不推荐使用替加环素。

2.3老年患者 老年患者多免疫力低下，合并多种慢性基础疾病，伴各器官功能减退，加上既往使用抗菌药物，其病原菌数和耐药率逐年上升[21]。CURCIO 等[22]提出老年患者肾功能多减退、合并用药复杂、多耐药，而替加环素经肝脏代谢、与大多数药物无相互作用、抗耐药菌这些特点都能更利于老年重症感染患者的治疗，并列出2例71岁在重症监护室(ICU)接受替加环素抗MDR不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的成功案例。吕晓春等[23]回顾分析了79例平均年龄84岁在ICU接受替加环素治疗的老年VAP患者资料，发现替加环素治疗VAP的老年危重症患者联合用药或使用加倍剂量更利于改善临床疗效。赵国尧[24]也分析了63例使用替加环素(标准剂量组27例，加倍剂量组36例)治疗VAP的老年危重症患者的临床疗效，发现加倍剂量组患者的生存率更高，考虑原因是加倍剂量更利于肺泡细胞浓度的提高从而发挥抗菌疗效。综上研究，目前对老年患者使用替加环素药动学研究极少，更多的是临床疗效分析研究，这可能与老年患者基础疾病复杂及临床研究开展难度大有关。

2.4肥胖患者 肥胖患者的脂肪和体液一般比正常患者多，主要引起药物表观分布容积(Vd)与清除率的改变，具体的药动学变化依赖患者本身的特征和药物性质。但目前笔者尚未见指南有对肥胖患者使用替加环素的用药推荐。XIE等[25]研究了替加环素治疗危重患者的医院获得性肺炎的群体药动学，发现体质量指数(BMI)的增加与替加环素清除率(CL)增加有关，故推荐BMI值大的患者需要加大剂量用药。但PAI[26]比较了8例肥胖Ⅲ型和4例正常体质量成人使用单剂量替加环素(100 mg，30 min)后0～96 h血清和0～48 h尿液药动学，结果显示两组所得血清和尿液中的药动学参数相似，指出体质量不会显著性影响其药动学特征，这可能与其脂溶性导致体内分布较大有关。

3 特殊病理状态

3.1肾功能不全患者 有学者比较了健康人(n=6)与急性肾衰竭(n=6)、终末期肾病(n=5)3组单剂量使用替加环素100 mg后的药动学，结果显示终末期肾病患者替加环素的Cmax较健康人高60%，AUC高20%；急性肾衰竭患者的Cmax跟健康人相似，AUC却高40%，但均差异无统计学意义；急性肾衰竭和终末期肾病患者清除率较健康人少20%，AUC高30%；3组24 h内血药浓度差异无统计学意义，但24 h后急性肾衰竭患者的血药浓度明显高于另两组[27]，应进一步关注肾功能不全对替加环素排泄过程的影响。因替加环素属脂溶性药物，在体内经肝脏代谢，指南及多文献提出肾功能不全的患者不必调整剂量[9，27-28]。综上考虑肾功能不全患者使用替加环素应将个体化的药动学参数结合临床治疗目标，为患者提供合适的剂量，不能盲目经验用药。

3.2肝功能不全患者 替加环素经肝脏代谢，肝功能不全对其体内过程影响较大。随着肝功能损伤程度加大，清除减少，t1/2延长，但仅严重肝功能不全患者的药动学改变具有临床意义[29]。替加环素说明书指出一项对10例轻度肝功能损伤患者(Child Pugh分级A级)、10例中度肝功能损伤患者(Child Pugh分级B级)、5例重度肝功能损伤患者(Child Pugh分级C级)与23例年龄和BMI相匹配的健康对照受试者进行比较研究，结果发现轻度肝功能损伤患者替加环素的单剂药动学分布并未发生改变，然而中度肝功能损伤患者(Child Pugh分级B级)替加环素的清除率减少25%，其t1/2延长23%。重度肝功能损伤患者(Child Pugh分级C级)替加环素的清除率减少55%，其t1/2延长43%。因重度肝功能损伤(Child-Pugh C)患者的清除率较健康对照者明显降低，有文献指出对于轻至中度肝功能损伤(Child-Pugh A、B)患者无需调整剂量，重度肝功能损伤(Child-Pugh C)患者推荐维持100 mg负荷剂量后以25 mg，q12h，维持剂量[9，30]。

3.3脓毒血症患者 脓毒血症是机体对病原体感染的一种全身性炎症反应，进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能障碍综合征，是重症感染患者死亡的的最常见原因之一。早期、恰当的抗菌药物治疗是降低脓毒症病死率的主要措施，但由于脓毒症患者常伴有毛细血管渗漏综合征、体液重新分配和低蛋白血症等，使抗菌药物PK参数发生变化，常规剂量的抗菌药物难以达到药动学和药效动力学(PK/PD)目标值[31]。DE PASCALE等[32]回顾性比较脓毒血症患者使用标准剂量组与大剂量组(200 mg负荷剂量后以100 mg，q12h，维持)的疗效，发现大剂量组MDR革兰阴性VAP患者的疗效更好。但BORSUK-DE 等[33]研究37例ICU脓毒血症患者使用大剂量替加环素(200 mg负荷剂量后以100 mg，q12h，维持)的群体药动学，共监测浓度942次，但并没有发现对替加环素药动学参数有显著影响的因素，作者提出剂量调整应侧重于病原菌的鉴定、药动学参数测定及指标的确定。

4 特殊治疗模式

4.1连续性肾脏替代治疗(continuous renal replace-ment therapy，CRRT) CRRT是模仿肾小球的滤过原理，以缓慢的血液流速和透析液流速，通过弥散和对流进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗方法的统称[34]。CRRT应用范围已经从肾脏疾病扩大到多器官障碍综合征、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征等危重症，特别适合ICU的危重患者[35]。接受CRRT的危重患者，抗菌药物剂量选择是复杂而困难的，药物性质、患者病理生理状态 、CRRT机械3个因素可能影响替加环素在患者体内的药动学[36-37]。

4.1.1药物性质 Vd 是决定初始剂量的主要PK参数，替加环素因其脂溶性，有很高的Vd，广泛地分布在组织内。由于其主要以胆汁排泄为主，故不易被 CRRT 清除[38]。且血浆中只有未结合的药物才具有药理活性，能被体外血液净化技术清除，替加环素血浆蛋白结合率高故不易被血液透析所清除[39]。

4.1.2患者病理生理状态 危重症患者常伴有体内Vd和CL的改变[34]，替加环素本身具有很高的Vd，即使是危重症患者的Vd 增加可能并不明显，但当患者出现低蛋白血症时、合并用药导致竞争结合位点被占据等原因使得其游离药物浓度升高，或因高灌注导致药物清除增加，造成其药物总浓度降低。

4.1.3CRRT机械因素 对不同疾病治疗并不存在通用的 CRRT 金标准，CRRT 临床应用策略需要个体化、动态评估与调整。一般应用高分子合成膜如聚砜膜或聚丙烯膜等透析器对中、大分子药物的清除能力强于纤维素膜。此外，滤过膜的吸附作用可增加血浆内药物的清除，不同的膜具有不同的吸附能力，但膜的吸附力具有饱和性，对药物清除的影响有赖于膜更换的频率。膜面积、膜孔径越大，药物的清除能力越强。高通量血滤模式会增加药物清除率[34]。

TROY等[28]的研究和KORTH-BRADLEY等[27]的研究均有比较患者透析前后使用替加环素的药动学，结果显示透析前后的血药浓度差异无统计学意义。同时，指南及大多文献推荐行CRRT患者不必调整替加环素剂量[9，27，40]，因其药量不会因透析而减少。

4.2体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxyge-nation，ECMO)治疗 针对严重呼吸或循环衰竭患者可能会用到ECMO支持工具作为一种体外循环[41]，其原理是将体内的静脉血引出体外，经过特殊材质人工心肺旁路氧合后注入患者动脉或静脉系统，起到部分心肺替代作用，维持人体脏器组织氧合血供，为心肺功能的恢复赢得宝贵时间[42]。在儿科患者中，ECMO主要用于先天性心脏病引起的心力衰竭、新生儿持续肺动脉高压引起的呼吸衰竭、胎粪吸入综合征、先天性膈疝、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)或脓毒症[43]。而在成人患者中，ECMO主要用于心脏手术或心脏疾病引起的心力衰竭、严重ARDS引起的呼吸衰竭[44]。

在行ECMO治疗下的危重患者由于病理生理状态的改变、ECMO对药物体内过程的影响使得抗菌药物PK情况更为复杂，到目前为止，国内外研究主要关注镇静药、镇痛药及其他抗菌药物在ECMO应用时的药动学变化[45-48]。关于患者行ECMO治疗下替加环素的药动学研究甚少，更没有行ECMO下的患者使用剂量的推荐。VEINSTEIN等[49]首次研究1例在ICU被诊断为呼吸衰竭的年轻患者行ECMO治疗下使用替加环素的药动学，通过将检测的血浆和肺组织呼出物的替加环素浓度与群体药动学下的预测值进行比较，发现血浆和肺组织呼出物浓度近似，得出ECMO对替加环素的药动学无明显改变的结论。

ECMO主要是通过其装置回路对药物进行吸附、增加药物的Vd、降低药物清除率从而影响药物的PK过程[50]。ECMO下药物被装置滞留的程度主要跟其亲脂性有关，亲脂性药物很容易被ECMO回路中聚合物、硅橡胶等物质吸收，并且离心泵与中空纤维膜氧合器相连的循环回路对药物的吸收较滚压泵与硅胶膜氧合器相连的循环回路少[51]。Vd增加可能的原因有启动液填补ECMO电路、体液复苏、蛋白结合率和(或)pH值改变、系统性炎症反应、肾素血管紧张素系统的上调导致体液潴留等，但主要看药物的性质。脂溶性药物由于本身具有较大的Vd，即使是在行ECMO治疗时变化不大，而亲水性药物Vd增加就很明显。大多数药物由于Vd的增加和多器官功能障碍导致组织灌注减小，总CL减小[52]，而部分药物短时间内清除率升高，可能是由于蛋白质结合率改变和全身炎症症状或肌力药物使用导致的心输出量增加[49]。故有文献根据替加环素高分布、脂溶性的特点，推测其在ECMO治疗下Vd的变化不大，而CL下降，但这还需要更多的研究证实[53]。

同时，临床上还存在ECMO并行CRRT的患者[54]，这样复杂的治疗模式进一步改变药物在体内的PK特征，极易引起血药浓度的变化，降低抗菌药物获得药动学/药效学靶目标的机会，而药动学/药效学靶目标的达标率与临床治愈率、死亡率密切相关，因针对这部分患者的研究较少，故对于这类患者通过监测相关药物血液浓度，以达到治疗浓度范围为治疗标准，而确定个体化用药方案。

5 展望

替加环素在特殊人群、特殊病理状态和特殊治疗模式下应用的复杂性使上述任何研究都不能为其使用制定统一的指导剂量。综合文献结果提示，特殊患者使用替加环素的药动学改变与患者生理状态、药物特点以及医疗干预模式的特点密切相关，故特殊患者使用替加环素的药学监护需根据患者的病理生理状态、医疗干预模式进行综合评价，同时结合患者的临床疗效、细菌培养等指标，必要时联合治疗药物监测技术对患者的血药浓度进行监测，为患者制定个体化的治疗方案。同时，深入研究特殊患者使用替加环素的药动学变化，如进一步探索特殊患者使用替加环素的群体药动学以及建立并模拟基于器官整合的生理药动学，更真实具体地阐述替加环素在体内的动态变化，为特殊患者使用替加环素的安全性与有效性提供有效的建议与保障。