单纯性肥胖儿童内分泌激素的变化*

王会角 庞随军 高永伟

延安大学附属医院儿科，陕西省延安市 716000

近几年由于生活水平的改善，儿童肥胖的发生率逐渐增加，已经成为全球流行趋势。超重、肥胖儿童通常存在明显的内分泌激素紊乱、瘦素、胰岛素抵抗、血脂异常等现象，对儿童生长发育及身心健康产生严重影响。其中甲状腺功能减低症、下丘脑病变等内分泌疾病常有肥胖的表现，表明肥胖与内分泌功能紊乱密切相关[1]，故本文就肥胖儿童与内分泌激素的变化展开综述。

1 儿童肥胖与生长激素(Growth hormone，GH)

1.1 生长激素与脂肪组织 生长激素是腺垂体细胞所分泌的一种蛋白质，属肽类激素。临床研究发现，生长激素的生理功能之一是促进脂肪分解，并有拮抗胰岛素作用。生长激素发挥溶脂效应，直接使脂肪细胞溶脂，同时对溶脂速率也有重要调节作用。当脂肪分解增加时，血浆游离脂肪酸升高，导致生长激素的分泌减少，此时胰岛素发挥抑制作用，增加脂肪积累，导致肥胖的发生。但也有研究认为在正常人体内生长激素是通过增加儿茶酚胺的敏感性促进脂肪分解，而非直接分解[2]。

1.2 肥胖与生长激素分泌的调节 在正常情况下，生长激素的分泌受下丘脑产生的生长激素抑制激素(Growth hormone releasing hormone，GHRH)及生长激素释放素(Somatostain，SS)的调节。吕瑞利等[3]人的研究证实，单纯性肥胖组儿童的生长激素水平明显低于正常对照组。而引起这种改变的原因除肥胖患儿血浆中游离脂肪酸升高的因素外，梁爽[4]认为可能与下丘脑因素和外围因子的改变有关，其中下丘脑因素包括生长激素释放肽(Ghrelin)、GHRH/SS，外周因子则主要有IGF-1、胰岛素、游离脂肪酸(Free fatty acids，FFA)、瘦素(Leptin，LP)、胃饥饿素等。关于Ghrelin，是一种最近发现的主要由胃底上皮细胞分泌的肤类激素。研究表明肥胖儿童Ghrelin水平较正常体质量儿童是下降的，Ghrelin主要是通过刺激GH 释放、胃酸的分泌、增进食欲、大量进食、促进脂肪形成，从而调节机体能量代谢和体质量的改变[5]。对于GHRH/SS，近年来已经有研究直接用肥胖个体GHRH分泌减少及SS分泌增加来解释肥胖患者的GH分泌改变的现象，但是体外动物实验通过对比正常体重的动物和肥胖动物的下丘脑GHRH浓度并没有发现直接差异[6]。外围因子IGF-1，超重、肥胖的儿童及成人明显存在GHIGF-1轴功能紊乱[7]。大部分研究认为肥胖患者总IGF-1水平是降低的，但也有研究认为是偏高的或者正常。肥胖个体常合并高胰岛素血症与胰岛素抵抗，有可能通过增加下丘脑SS释放来减少GH分泌[8]。由于生长激素释放可能需要瘦素的参与，而大多数肥胖儿童体内瘦素浓度较高，通常存在明显的瘦素抵抗，使循环中的瘦素浓度降低不能到达大脑下丘脑的调节中枢，影响生长激素的分泌，也可能是原因之一[2]。而胃饥饿素与GH分泌也存在相关性，机制尚不明确，需要进一步证实。

2 儿童肥胖与甲状腺激素

2.1 肥胖儿童的甲状腺激素水平 甲状腺激素是由滤泡上皮合成的一种重要的内分泌激素，作用广泛，能促进生长发育、调节新陈代谢、物质代谢，而且可以通过促进脂肪酸的氧化分解，参与脂肪代谢，加速脂肪的代谢率。Reinehr等[9]研究发现肥胖儿童的血清促甲状腺素(TSH)及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平明显高于正常对照组；随后又对246例肥胖儿童和71例正常儿童进行1年随访后发现其体脂肪减轻后TSH和FT3均有一定程度的降低。但在对印度儿童研究中并未发现这种明显差异，可能与该研究样本量小有关[10]。总之，目前大部分研究发现超重、肥胖儿童TSH值轻微升高，伴随游离甲状腺素(FT4)及FT3正常或轻度升高。

2.2 肥胖与甲状腺功能变化的可能原因 通常甲状腺激素的分泌，受TSH的调节。关于造成上述这种改变的原因，曲伸等[11]认为肥胖患者促甲状腺素和甲状腺激素水平较高可能是机体适应过程。当肥胖患者脂肪组织内的甲状腺激素受体(Thyroid hormone receptors,TR)和TSH受体(TSH receptors,TSHR)表达量减少时，机体便会代偿性地分泌更多的TSH 和 FT3维持机体稳态。除此之外，瘦素也被认为是引起肥胖患儿甲状腺功能改变的重要假说之一[12]。瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质激素，由脂肪组织合成，作用于下丘脑的代谢调节中枢，通过负反馈回路维持机体脂肪的代谢平衡。关于二者在肥胖患儿体内相互的关系，张德甫等[13]通过对肥胖儿童与正常儿童血清瘦素、甲状腺素水平的研究发现，瘦素与FT3存在明显正相关，认为瘦素可能对甲状腺素的分泌有正向调节作用。瘦素可能通过：(1)作用于下丘脑中的前TRH神经元、下丘脑—垂体—肾上腺轴；(2)抑制神经肽Y基因表达；(3)影响外周的细胞因子含量及中枢神经系统等途径来调节TRH基因，从而促进促甲状腺释放激素mRNA的表达[14]。此外，瘦素可与甲状腺细胞上的瘦素受体结合，增加甲状腺细胞数量，对TSH 诱导的甲状腺激素合成、碘摄取和钠/碘转运体mRNA 表达产生负性调节作用。甲状腺通过影响体脂含量来调节瘦素水平，过高或者过低水平的甲状腺激素都将影响代谢平衡。总之，瘦素在肥胖患儿甲状腺激素的变化中起着重要作用。其他的原因包括自身免疫性甲状腺病、炎症因子、甲状腺素抵抗、线粒体功能受损等因素与肥胖者的甲状腺功能改变也存在关联，具体机制仍需要进一步的证实。

2.3 甲状腺素用于肥胖儿童的治疗 近年甲状腺素类似物是否推荐用于治疗肥胖症，颇受关注。目前临床上认为除非肥胖患者伴有亚临床或者临床甲状腺功能减退症，否则并不推荐服用此类药物。因为甲状腺激素的作用是非选择性的，在发挥减轻体重的同时还会带来比较严重副作用。

3 儿童肥胖与皮质醇

皮质醇是一种由肾上腺皮质束状带分泌的糖皮质激素，具有广泛生物学效应，能够参与水、盐代谢，促进糖异生、蛋白质、脂肪的分解，因此与肥胖有着千丝万缕的联系[15]。大量的研究证实肥胖组儿童血清皮质醇水平均较正常体质量儿童明显升高。目前对于发生这种改变的机理还不太明确。胰岛素是促进合成代谢激素，而皮质醇是促进分解代谢激素，当肥胖儿童出现胰岛素抵抗时，其皮质醇分泌增高对胰岛素分泌过多有代偿作用。事实上，单纯性肥胖者也存在下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴(HPA)功能的异常。通常肥胖者皮质醇的分泌呈现2种模式。一种正常HPA轴调节:表现为清晨皮质醇水平升高，之后开始下降，夜间达最低水平，对地塞米松抑制及生理刺激反应正常。这种调节模式与正常人的BMI、腰臀比、总胆固醇、低密度脂蛋白、血压等有关。另外一种病态HPA轴调节:表现为清晨皮质醇水平低、白天变异率低，对地塞米松抑制及生理刺激反应不是很敏感。该种调节与心血管疾病、2型糖尿病的其他危险因子有显著关联[1]。当下丘脑—垂体—HPA活性发生紊乱，血清皮质醇水平升高，容易出现腹型肥胖，伴随血压、血脂、血糖等改变，最终发展为代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)。魏莹等[16]的研究将确诊的96名肥胖儿童分为MS组和非MS组，测定血清皮质醇，血清皮质醇水平MS组高于非MS组。得出结论血清皮质醇浓度在儿童代谢综合征MS的发生及发展过程中发挥着重要的作用，可从某种程度上作为该疾病诊断、治疗的依据。

4 儿童肥胖与胰岛素

4.1 肥胖儿童的胰岛功能 胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种多肽链组成的酸性蛋白质，参与体内糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢。黄纯等[17]研究发现肥胖组儿童血清瘦素、胰岛素以及胰岛素抵抗指数水平均高于正常组，表明单纯性肥胖儿童都存在不同程度的瘦素、胰岛素抵抗。由于胰岛素和瘦素之间存在相互调节作用，胰岛素可以刺激脂肪细胞合成，使瘦素的分泌增加，而瘦素可以通过负反馈调节使胰岛素的分泌减少，故而导致肥胖症状的发生[2]。另外有资料显示，超重或肥胖儿童较正常儿童空腹血糖虽未升高，但在肥胖组儿童胰岛素水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均明显高于超重组和对照组。这说明肥胖儿童在胰岛细胞代偿下，血糖虽然还未表现出异常，但已经出现高胰岛素血症和胰岛素抵抗现象[18]。同时肥胖人群通常还伴随着糖耐量的异常，这与国内外的研究相一致，综上所述，肥胖儿童及青少年可能存在高胰岛素、糖耐量、胰岛素功能异常，所以对肥胖儿童糖代谢异常进行一定程度的干预，可以减少糖尿病的发生。

4.2 肥胖儿童胰岛抵抗的发生及其影响因素 胰岛素抵抗是指主要靶细胞对机体循环中生理量胰岛素不能发挥正常生物学作用，使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率降低。同时研究表明胰岛素抵抗能够增加2型糖尿病、肥胖、糖耐量异常、高脂血症、高血压及心血管等疾病的风险[19]。肥胖还可以通过炎性反应、氧化应激、内分泌机制以及脂肪细胞的功能障碍导致胰岛素抵抗[15]。项坤三等[20]通过研究证实肥胖患者确实存在高胰岛素血症及胰岛素敏感性下降, 认为胰岛素抵抗的发生与腹内脂肪增加密切相关，当体质量下降时, 伴随着胰岛素敏感性的增加。关于胰岛素抵抗的影响因素问题，脂肪组织通过释放代谢产物、激素(瘦素)、脂肪因子(脂联素、抵抗素)参与胰岛素作用的环节，导致胰岛素抵抗的发生。脂肪组织可以释放如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(LnterleukinI，IL)-6等促炎因子，抑制胰岛素信号通路来调节胰岛素的敏感性。胰岛素抵抗的危险因素主要有青春期、腰臀比增大、TG水平高,保护因素有高HDL水平，这与国外报道结果基本一致[19]。另外游离脂肪酸的升高可能也是导致胰岛素抵抗的原因之一。总之胰岛素抵抗是肥胖儿童较严重的并发症，为降低代谢综合征、2型糖尿病等疾病的风险，及时防治儿童肥胖是很有必要的。

5 儿童肥胖与性激素

5.1 肥胖与雌激素 在青春期发育期，儿童出现第二次生长突增，内分泌功能也非常活跃，其中性激素对青春期儿童脂代谢、骨骼发育、蛋白质的合成起着显著作用。尤其是步入青春期的女童，更容易出现内分泌的轻微失衡，刺激新陈代谢加快，食量增加，发生脂肪堆积。大部分研究证实肥胖儿童BMI 与血清瘦素、胰岛素和雌二醇水平存在正相关，与睾酮水平存在负相关。而雌激素对肥胖的影响主要体现在脂肪分布方面，由于雌激素和孕激素的受体主要分布于脂肪组织, 而雄性激素受体主要分布于内脏脂肪。因此雌激素能够促进皮下脂肪的堆积，降低与内脏脂肪的积累[21]。患儿皮下脂肪的堆积, 容易发展为腹型肥胖，而目前研究发现腹部肥胖也是糖尿病、高血压及心血管等疾病的共同危险因素。在雌激素水平对肥胖儿童青春期性征发育方面，张韬等[22]对上海惠南地区的172名肥胖儿童研究发现，肥胖女童体内与性激素相关的激素水平及子宫、卵巢的发育较正常女童均发生了改变，而且超重、肥胖女童性发育、月经初潮年龄多数较正常体质量女童提前。瘦素在其中起着桥梁作用，研究发现肥胖儿童性发育与血中瘦素和性激素水平间显著相关，由于瘦素与雌二醇分泌存在相互促进的反馈关系，瘦素分泌随着雌二醇水平的提升而增加，一起为青春期发育提供良好的条件[23]。总之肥胖儿童体内性激素的紊乱，对其性发育会产生一定的影响，这提示我们要严密观察肥胖儿童的青春期发育，必要时实施干预。

5.2 肥胖与雄激素 关于雄激素，大部分研究证实，无论是在哪个年龄阶段的人群中，肥胖均可以影响睾酮的水平,血清睾酮水平会随着 BMI的升高呈下降的趋势,腰围的增加、内脏脂肪的堆积与血清睾酮呈负相关[21]。在肥胖男童性征发育方面，冯冰等[24]的研究表明由于肥胖男童体内存在内分泌功能的紊乱，睾酮分泌水平下降，导致其性发育较正常体质量男童迟缓，这与史壮丽[25]的研究结果相一致。具体表现为单纯肥胖男童性器官发育落后，阴茎长度及睾丸体积均低于健康儿童。这种改变也与瘦素密切相关，肥胖男童因存在瘦素抵抗，致使瘦素无法有效刺激下丘脑和垂体分泌促性腺激素。瘦素与睾酮发挥互相抑制作用，当瘦素分泌增加，睾酮分泌下降，延迟了肥胖男童的青春期启动时间。正是由于瘦素和雌二醇相互促进与睾酮相互抑制作用，可能导致男孩与同龄女孩相比，性成熟时间相对缓慢[23]。总之，肥胖对青春期前男童的性发育有显著影响，如果不能够很好的控制，进入成年期后可能会出现性腺轴功能异常，从而导致性腺功能减退、生殖无能等远期并发症。

综上所述，儿童单纯性肥胖引起的内分泌紊乱如(生长激素的降低、甲状腺素的轻度升高、胰岛素的抵抗、皮质醇的升高及性激素的改变)对儿童正常的生长、发育都有着一定的影响，所以对于已经发生严重内分泌功能紊乱的肥胖患儿，必要时应给予特殊治疗。但要想从根本上防治儿童肥胖，最重要的还是制定科学、健康的饮食计划，同时进行适当的体育锻炼，以此来控制儿童体重，预防相关并发症，使儿童能够更加健康的成长。