利妥昔单抗在儿童肾病综合征中的应用

姜 莹 王文红

天津市儿童医院肾内科 300134

利妥昔单抗(RTX)是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，由鼠抗 CD20抗体的可变区Fab段和人类IgG1抗体恒定区Fc段构成。与B细胞膜表面的特异性CD20抗原结合引起免疫反应，抑制B细胞的增殖和分化，从而减少机体特异性抗体的产生。RTX清除B细胞的机制包括[1]:与补体C1q结合，介导补体依赖的细胞毒作用；与各种效应细胞表面Fc受体相结合，激活释放细胞毒性物质，介导抗体依赖的细胞毒作用；触发凋亡信号直接诱导B细胞的凋亡。RTX最初被批准用于治疗B细胞淋巴瘤，近年来研究发现RTX在肾脏疾病中也起到了重要作用，在儿童肾病综合征的治疗中也开始尝试应用，取得了一定的进展，本文就RTX在儿童肾病综合征中的应用进行综述。

肾病综合征(NS)是儿童时期较为常见的肾小球疾病，糖皮质激素治疗是公认的首选治疗方案，但部分患儿激素治疗疗效欠佳，表现为难治性肾病综合征，如激素依赖(Steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS)、频复发(Frequent relapse nephrotic syndrome,FRNS)、激素耐药(Steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)等。甚至联合应用免疫抑制剂仍无法有效地控制病情。此类患儿治疗上较为棘手，近年来生物制剂的兴起，为其治疗提供了更多的选择和希望。NS的发病机制尚未明确，T细胞功能失调可能为其原因之一，B细胞介导的体液免疫在NS的发病过程中可能也起到了重要作用，通过分泌共刺激因子CD80促进T细胞活化[2]。RTX可清B细胞、抑制 T、B细胞间的相互作用，增强调节性T细胞的功能。此外研究还发现RTX还可与位于足细胞膜上的鞘磷脂酶样磷酸二酯酶-3b分子蛋白相互作用，影响细胞信号传递、抑制激动蛋白重构、稳定细胞骨架、负性调控巨噬细胞吞噬功能，从而减少蛋白尿[3-4]。可见RTX治疗NS，在清除B细胞的同时，还具有免疫调节和足细胞修复的作用。

1 RTX在FRNS /SDNS患儿中的应用

KDIGO[5]建议RTX可用于儿童NS表现为SDNS或FRNS者，亦可用于发生严重药物不良反应者。我国指南[6]指出，RTX能有效地诱导缓解，减少复发次数，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。已有多项研究表明RTX可缩短FRNS /SDNS患儿缓解时间，减少激素使用，甚至停药。Ravani 等[7]对激素和钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitors,CNI)均依赖的NS患儿进行了临床随机对照研究，试验组在加用RTX后，蛋白尿下降了70%，3个月后复发率与对照组相比具有显著差异(18.5% VS 48.1%，P<0.05)，试验组中62.9%的患儿可完全停用激素和CNI，而对照组仅为 3.7%，差异有统计学意义。且随后的研究显示，1年后RTX组蛋白尿下降，而对照组蛋白尿升高，仍有80%患儿在未应用激素情况下保持缓解[8]。另一项多中心随机对照研究纳入48例FRNS/SDNS NS患儿，随机分为RTX组及安慰剂组，结果显示RTX组复发时间中位数较安慰剂组延长(267d VS 101d) ，随访1年，RTX组的复发率为71%，安慰剂组复发率为96%[9]。我国学者张志强等[10]也发现RTX能够明显减少 FRNS/SDNS 患儿的复发次数，可以减少糖皮质激素和CNI的累计治疗剂量。Basu等[11]对RTX与CNI治疗儿童SDNS进行了随机对照临床试验，结果显示RTX治疗组12个月无复发率高于CNI组[54例(90.0%)VS 38例(63.3%)，P<0.001]，其中复发患者中，RTX组首次复发的平均时间为40周，CNI组为29周，研究期间，RTX组只有2例患者复发，而CNI组有10例患者复发，与CNI组相比，RTX组在12个月研究期间的累计激素剂量较低，RTX对儿童SDNS患者在维持疾病缓解和减少激素暴露方面似乎比CNI更有效。可见RTX在治疗FRNS /SDNS上拥有广阔的应用前景。

2 RTX在SRNS患儿中的应用

对于SRNS患儿，RTX的使用尚存争议。文献报道的缓解率为18.8%～80%不等[12]。Jacek等[13]多中心的研究显示，30例常规治疗无效的SRNS患儿，经过1次RTX治疗，6个月后25例患儿的CD20淋巴细胞完全消失，其余5例患者的CD20淋巴细胞数量明显低于治疗前；RTX治疗前23例患者接受环孢菌素A治疗，13例完全缓解，8例部分缓解，6个月后完全和部分缓解人数分别增加到16例和12例，并有8例患儿停用了环孢素A；此前18例患儿接受强的松治疗，6个月后，这一数字降至8例。提示患有SRNS的儿童可能从RTX治疗中受益，减少蛋白尿或其他免疫抑制剂，为SRNS的治疗提供了新的思路和方向。但也有研究提示RTX对于SRNS患儿并不理想。Basu等[14]对24例SRNS患儿给予RTX治疗，在1个月后，仅5例儿童获得完全缓解，且其中4例很快复发(中位时间为53d)；3个月时开始对15例儿童进行霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)治疗，24个月随访时，25%(6/24)和42%(10/24)的儿童分别处于完全缓解和部分缓解状态，缓解率为67%，但其中有5例(21%)儿童在接受RTX后并未得到缓解，且没有单独接受RTX治疗的患儿保持持续完全缓解，提示RTX治疗后可能仍需要MMF来维持缓解。由此可见，SRNS患者中有相当一部分RTX反应差，这可能与基因突变等遗传因素有关，因此基因筛查对于此类患儿尤为重要，如证实为遗传因素所致SRNS者，则不建议使用RTX治疗。

3 RTX在不同病理分型患儿中的应用

RTX在不同病理分型中的应用也有报道。Sinha等[15]报道了58例SRNS患儿，病理分型分别为微小病变(Minimal change disease，MCD)17例、局灶节段性肾小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)41例，RTX治疗后的缓解率分别为52.9%和19.5%。Basu等[14]研究涉及了24例SRNS患儿，其中MCD 13例，FSGS 11例，RTX治疗后的缓解率分别为84.6%和45.5%。近期有关于此两种病例类型的研究显示RTX的反应与疾病的病理基础之间没有关联[16]。Suyama等[17]报告5例SRNS患儿，病理分型为FSGS，给予RTX联合低剂量环孢素治疗，并停用激素，1个月后观察到CD19+B淋巴细胞计数下降到<1%，并持续(259.6±68.2)d。张志强等[10]研究了10例FSGS患儿，其中SRNS 6例，FRNS/SDNS 4例，经RTX治疗后，6例SRNS患儿治疗后2例完全缓解、1例部分缓解、3例未缓解；4例FRNS/SDNS患儿治疗后3例完全缓解、1例部分缓解。经RTX治疗后第3个月，10例患儿尿蛋白较治疗前均明显下降。国外学者应用RTX治疗2例患有特发性膜性肾病激素耐药型的青少年患者，接受RTX治疗后3个月均停用激素，分别随访1.5年及3年，均保持缓解状态[18]。

4 RTX治疗儿童NS的常用方案

目前在儿童NS中使用RTX治疗，我国指南[9]推荐剂量为每次375mg/m2，每周 1 次，用 1～4次。文献报道中大多使用该单次剂量，且单次最多不超过500mg，但使用次数尚存在争议。研究显示，对患儿使用1 剂RTX的效果与使用2～4剂相似[19]。但都倾向于在B细胞恢复的情况下，再给予单剂量RTX的治疗维持持续缓解。在治疗时机的选择上，目前RTX均选择在原有免疫抑制剂治疗效果不理想时使用，旨在缩短及降低患者对激素或其他免疫抑制剂等药物的使用时间和累计剂量。Hogan等[20]针对SDNS患儿的研究发现，早期B细胞重建与复发之间的强相关性，B细胞每多消耗1个月，复发风险就会降低22%。所以尽可能早期使用RTX可能使此类NS患儿获益。目前的报道在使用RTX后，如何减撤原有的免疫抑制剂，采取的方式基本相似，多在使用RTX后的3～5个月内减停[8-9，13]。部分研究显示在RTX治疗后加用MMF维持治疗可以进一步延长NS缓解时间[20]。

5 RTX治疗儿童NS的不良反应

现有随机对照研究显示，RTX组不良事件发生率与安慰剂组相比差异不显著，使用RTX治疗后患儿感染的发生率并没有增加，且低于使用他克莫司后感染的发生率[11]。最常见的不良反应主要为输液反应，多发生在第1次输注时，包括发热、皮疹、恶心、呕吐、腹痛、轻度呼吸困难、一过性低血压等，通过减慢输液速度或暂停滴注等对症处理后均可有效缓解[7，9，16]。曾有患儿在第2次RTX输注期间出现支气管痉挛和低血压的严重反应,停止治疗后自行恢复[7]。少数患儿在RTX输注数天后出现发热、皮疹和髋关节急性关节炎，应用非甾体类抗炎药后在24～48h得以完全缓解[7-8]。RTX 治疗中发生的3～4级不良事件主要为低丙种球蛋白血症及中性粒细胞减少症[9]。总体来看，RTX治疗NS不良反应发生率较低，大多数患儿对RTX耐受性良好。但使用时仍需特别谨慎，不宜用于严重、活动期感染的病例，输注时多观察病情，随访期间也注意监测相关指标，尽早发现可能的不良反应，便于及时对症处理。

现有的文献数据显示，RTX 治疗儿童FRNS /SDNS有较为明确的疗效，在FSGS的应用方面，疗效尚不肯定。目前相关研究也存在一定的局限性：首先，由于RTX 应用于治疗儿童NS时间并不长，缺少统一规范的给药方案；其次，目前多为观察性或者回顾性研究，尚缺少高质量随机对照研究；第三，多数研究的随访时间不长，缺少长期疗效的观察；第四，现有研究显示RTX不良反应较少，多数为短期观察，尚缺乏长期应用的安全性报道。

综上所述，现有研究提示RTX在治疗儿童NS方面，尤其是对FRNS/SDNS患儿，较为安全，并可取得一定疗效，能够帮助减少激素及其他免疫抑制剂的使用，是一种有前景的治疗方法。但仍需更多高质量临床研究结果积累经验，以便今后在临床推广应用。