慢性疲劳综合征发病机制的研究进展

蒙秀东，李昕，陈波，齐婧蕾，陈泽林

(天津中医药大学，天津 301617)

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是一种复杂的疾病，CFS的特征是慢性持续性疲劳，除疲劳的主要症状外，还伴随记忆力下降或注意力不集中、咽喉肿痛、淋巴结大、肌肉酸痛、没有红肿的多关节疼痛、其他形式的头痛、不能解乏的睡眠、运动后的疲劳持续超过24 h等症状[1]。在英国CFS的发病率为0.19%，发达地区的发病率更高[2]；在美国男性CFS发病率为2.3%，女性为1.9%[3]；在日本CFS的发病率则为1.5%[4]；在中国的中学生中CFS的发病率为0.9%[5]。CFS与高压力的生活状态有关，随着人们生活节奏的加快、生活压力的增加，CFS的发病率也越来越高，对生活质量产生了严重的影响。CFS最初是在美国华达州爆发了一场类似的疲劳性疾病集群调查之后提出的，最初名称为慢性EB病毒综合征，后因临床研究无法证实EB病毒是发病的明确原因，CFS替换了初始名称；1988年，美国疾病预防控制中心对CFS进行了命名，且于1994年明确诊断标准[6]。国际疾病分类将CFS列为中枢神经疾病系统(G93.3)[7]，不同的研究者通过不同的方面进行研究，虽然不同CFS发病机制的研究结果存在一定的矛盾，但均表明机体功能紊乱与发病关系密切。现就CFS发病机制的研究进展予以综述。

1 免疫系统异常

人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质构成，具有免疫监视、防御和调控的作用，其中免疫细胞包括淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等；免疫活性物质包括抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素(interleukin，IL)、细胞因子等。在细胞免疫中辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)包括Th1和Th2，其中Th1参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应，Th2可辅助B细胞分化为抗分泌细胞，参与体液免疫应答。有研究者通过测量CFS患者的Th2和Th1细胞，发现Th2/Th1比值与匹兹堡睡眠质量指数评分之间具有相关性[8]。自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节相关。有研究者发现，来自CFS患者分离的NK细胞中对于刺激的反应幅度显著降低[9]。还有研究者对淋巴细胞计数进行分析发现，患者具有高比例的幼稚T细胞和较低比例的NK细胞时，其身体功能表现更差，与之相反，较高比例的NK细胞和较低比例的幼稚T细胞患者机体症状更轻[10]。提示，体内相应免疫细胞含量的改变与CFS患者的症状具有密切的相关性，而这些指标也被研究者认为是潜在的CFS特异性诊断指标。

细胞因子是由免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，一般分为IL、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等，对人体的免疫应答有重要的调控作用。有研究者对细胞因子进行大范围测量发现，与对照组相比，CFS患者的淋巴毒素α、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和IL-12等细胞因子升高，IL-8、IL-13和IL-15等细胞因子减少，应用受试者工作特征曲线分析，IL-5、IL-4和IL-12具有作为生物标志物的潜力[11]。也有研究者发现，CFS患者的IL-10、γ干扰素、肿瘤坏死因子-α等细胞因子的表达显著增加[12-13]。提示，细胞因子的异常在CFS患者中很常见，但这些细胞因子变化的影响因素较多，广泛出现于非特异性的免疫激活和炎性疾病中，因此以上细胞因子难以作为特异性的诊断指标，但可以作为检验治疗效果的疗效指标。此外，还有研究者发现，抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体水平的改变和红细胞变形性的减低也出现在CFS患者中[14-15]。CFS患者表现出的肌肉酸痛、淋巴结大和咽喉肿痛的症状，可能与体内免疫系统的激活有一定关系。上述不同研究从免疫细胞和免疫因子方面均找到异常表现，但这些指标变化均不是CFS患者所特有的症状，在一定情况下可以充当疗效的检验指标，有关患者免疫细胞及因子变化的机制仍需进一步研究，找到更深的发病机制以对临床治疗提供帮助。

2 神经内分泌系统失调

神经系统和内分泌系统是相互协调、相互制约的两大调节系统，而神经内分泌主要指下丘脑及其调节的内分泌腺体(垂体前叶、垂体后叶、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺及肾上腺等)，分泌促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、生长素、催乳素、肾上腺素、去甲肾上腺素等，具有调节机体生命活动的功能。有研究者通过对患者的神经内分泌系统进行综合分析，发现CFS患者整体下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能减退，而激素水平降低引起的全身代谢功能减退在疲劳方面扮演着重要的角色[16]。也有研究者发现，CFS患者在使用假皮质激素治疗前唾液皮质醇显著低于健康组，治疗后显著增加，假皮质激素虽然不是直接治疗皮质醇水平降低症状，但是皮质醇的变化可作为CFS诊断的参考指标，而且可用于治疗疲劳症状的疗效指标[17]。生命体的特点是具有应激性，而神经内分泌系统在应激反应中扮演了重要的角色。有研究者通过动态观察CFS患者体内(在60 min内)刺激肾上腺皮质激素后血清中脱氢表雄酮的变化，发现CFS患者机体反应曲线变钝，提示在CFS患者的神经内分泌系统中有关能量代谢激素的水平降低，而且这些激素发挥相应功能的效率降低，共同影响着身体的功能状态[18]。另有研究也发现，CFS患者血浆中的去甲肾上腺素、肾上腺素和血清游离甲状腺素水平显著升高，尿液中皮质醇/肌酐比值显著降低[17]。还有研究者发现，CFS患者促生长因子(胰岛素样生长因子-Ⅰ和胰岛素样生长因子-Ⅱ)的基础水平减弱，而胰岛素水平较高，机体激素水平的异常造成CFS患者的血糖低浓度和低代谢状态[19]。也有研究发现，CFS患者多巴胺、血浆醛固酮、血浆去甲肾上腺素含量改变[20-21]。整体下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴以及各种调节机体代谢的激素水平失调共同导致机体处于一种低代谢状态，这与患者疲劳的状态密切相关[16-21]。而且，血浆中神经肽水平的改变与感知压力、抑郁、愤怒/敌意、混乱、消极思想、积极思想、抑郁和认知功能等显著相关，并且进一步提出神经肽是区分CFS的生物标志物[22]。CFS患者的主要症状是疲劳，作为一种全身性的主观症状，多伴有记忆力下降、注意力不集中等，这些症状的产生与神经内分泌的异常变化密切相关，而且神经内分泌物质的改变可作为CFS的诊断指标，这为临床诊断提供了更方便、客观的诊断途径。

3 线粒体/能量代谢异常

有研究表明，线粒体功能障碍可能是CFS患者潜在能量不足的一个重要原因[23]。人体的能量代谢包括有氧代谢和无氧代谢，其中腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)/腺苷二磷酸代谢循环是很重要的一个环节。有研究者发现，线粒体功能障碍(如ATP产生量的减少、受损的氧化磷酸化和线粒体功能低下)，最终导致患者疲劳和劳累后不适，而且可以引起整体的代谢异常(如葡萄糖代谢减退和脑灌注不足)[23]。有研究者对CFS患者行ATP Profile测试，这个测试描述了ATP的可用性和线粒体中氧化磷酸化的效率，结果发现，所有患者都测量到了线粒体功能障碍，而且与疾病的严重程度相关，研究者还提出ATP Profile是用于CFS临床管理有价值的诊断工具[24-25]。有研究者测量CFS患者的外周血单核细胞氧化磷酸化和糖酵解中的细胞模式，结果发现，CFS患者外周血单核细胞氧化磷酸化参数的测量值始终处于较低水平[26]。说明CFS患者在基础条件下及高代谢需求期间线粒体无法满足细胞的能量需求。此外，线粒体失常的证据还有线粒体肌病、脑室乳酸水平的提高[27]、运动时耗氧量减低以及在运动的早期阶段激活厌氧代谢途径[28]。而且，红细胞是众所周知的氧化应激清除剂，并且在微血管灌注和组织氧合中是关键，而CFS患者红细胞变形性降低，也会导致能量物质的代谢和免疫应激作用降低[14]。生命体的特征之一就是新陈代谢，而新陈代谢的关键就是能量代谢，CFS患者的能量代谢水平在正常及高压力情况下均处于低水平状态，这可能是其疲劳症状产生的直接原因，而具体的发病机制可能与神经内分泌异常之间有一定的联系。另外，体内激素分泌的改变可导致能量代谢状态的改变，其中线粒体代谢功能、有氧代谢途径及相应的红细胞功能异常可作为CFS临床治疗时的靶点，而且也可检测CFS患者功能的改变作为疗效的效应指标。

4 心血管系统异常

CFS患者的疲劳会有直立不耐受的表现，即无法保持直立的姿势，或在站立(直立不耐受)及坐直时感到虚弱无力，这与自主神经功能障碍关系密切，而且在自主神经功能严重失常时有一定致残的可能性。有研究发现，部分CFS患者可能会抱怨心悸，并在休息时表现为持续性心动过速，动态心电图监测可显示良性心律失常和非特异性T波改变[29]。也有研究者对CFS患者进行心包膜造影，发现舒张功能障碍，这种舒张功能障碍(心室充盈不正常)可能是由于细胞能量水平较低所致，进一步导致了直立不耐受的症状[30]；此外，部分CFS患者还表现出外周血容量降低[31]。自主神经及心血管系统的异常可能是由神经内分泌系统、免疫系统和能量代谢失调引起，心血管的异常也可以反向导致其他系统功能的异常，但这些表现见于部分CFS患者，表现概率相对低于神经内分泌系统、免疫系统和能量代谢失调等系统紊乱，在临床可作为CFS患者诊断和治疗的辅助指标。

5 认知功能损害

认知缺陷是较为严重的表现，通常是CFS的主要致残原因。认知功能的损害限制患者正常工作、计划和完成任务的能力，有研究发现，CFS患者出现有关认知功能损害症状，其中包括工作记忆受损、处理速度减慢、新信息学习不良[32]；还有注意力和注意力持续时间下降、单词检索困难、注意力分散等[33]。而且，很多对常人无太大影响的刺激都可能会破坏CFS患者正常的认识功能，例如对噪音和光的过度敏感、多种刺激及快节奏的活动，甚至无法耐受日常的社交活动[34]。特别是在需要持续表现(例如工作、学习)的情况下，患者可能无法长期维持这种状态，而认知思维活动本身也会导致认知功能减退以及其他后遗症状，这种疲劳方式与体力活动类似。认知缺陷的产生与神经内分泌的异常以及能量代谢异常之间关系密切，作为CFS患者最严重的症状，临床需要警惕认知缺陷症状的产生，在早期进行治疗，防止对患者造成更大的影响。

6 基因关系

基因是人体信息的贮藏、传递者，很多新陈代谢和基本的生理活动都需要基因的参与和表达。近些年不断有研究者从基因层面入手，在CFS患者身上发现一些异常。例如，有研究者发现，CFS患者体内与昼夜节律、线粒体功能和慢性炎症相关的基因表达异常，这也从另一方面验证了CFS患者能量代谢的失常，其中紊乱的昼夜节律可以直接与许多CFS症状相关，如疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知障碍、运动后不适等[35]。这些结果表明，CFS可能破坏昼夜节律，是维持CFS症状和严重程度的合理诊断项目。还有研究者发现，控制免疫调节、氧化应激和凋亡基因表达的改变，从基因层面佐证了CFS患者免疫系统功能的异常[36]。这些基因的异常表达多为其他系统功能紊乱的上游原因，对于深入研究CFS发病机制有重要意义，发现CFS基因表达改变与症状之间的规律，可为进一步诊断、治疗CFS提供新思路。

7 小 结

不同的研究都只能解释CFS发病或症状某一方面的特征，而CFS是一种多系统失调导致的全身性疾病。以神经内分泌系统、免疫系统和全身能量代谢的低水平状态为基础，在此基础上自主神经及心血管功能受到影响，重者可能会导致认知障碍，进而导致基本生活功能失常。由于缺乏明确的发病机制，临床上对CFS的治疗以对症治疗为主，除了相对应的药物外，营养补充制剂、分级运动疗法和认知行为疗法广泛运用于患者心理、生理功能的恢复；另外，草药、针灸、推拿等也列为推荐疗法。后期研究仍需要更多的技术，从机体功能、多系统入手，明确发病机制和诊断指标，进行针对性的治疗以获得更好的疗效。