慢性阻塞性肺疾病患者合并抑郁症焦虑症的治疗现状与研究进展

胡霞，陈凯，郭均平

(武警湖北省总队医院药剂科，武汉 430061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特点的常见呼吸系统疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。人群患病率5%，并发症发病率和病死率极高[1]。COPD是一种复杂的疾病，主要原因是暴露于有毒颗粒或气体导致气道和(或)肺泡异常所致。该病不仅导致肺损伤，还可导致心血管系统、神经系统、精神和内分泌系统损伤，导致诸如哮喘、肺癌、弥漫性肺间质纤维化、肺动脉高压和右心衰竭、糖尿病、胃食管反流病、抑郁症和焦虑症[2]等并发症。其中抑郁症和焦虑症是最常见并发症，但很少被发现[3]。由于共患焦虑症和抑郁症的COPD患者身体和精神症状重叠或密切相关，诊断过程也因此变得复杂。笔者在本文综述COPD合并抑郁症和焦虑症的治疗现状与研究进展，以期为临床选择治疗方法提供参考。

1 现状

1.1抑郁症和焦虑症的症状与患病现状 抑郁症是一种能够让人在生理和心理上同时产生无力感的疾病，而且极易产生自杀倾向。抑郁症患者不仅情绪低落，而且丧失行为能力，一般表现为对生活失去乐趣，影响社交关系。抑郁症其他症状还包括睡眠紊乱，全身乏力，注意力无法集中，饮食混乱等。世界卫生组织将重度抑郁症列为世界上造成疾病负担最重的疾病之一[4]。在伴有躯体疾病尤其是慢性重症疾病患者中，重性抑郁症患病率10%～20%[5]。焦虑症也是常见心理问题，通常症状为恐惧、回避、焦虑，还伴有烦躁不安、易怒、睡眠障碍、疲劳、注意力减退等。抑郁症和焦虑症常同时发生，有研究证明，二者混合状态比单纯疾病状态更常见[6]。其中，与同样年龄、性别匹配的一般护理的患者相比，慢性疾病患者抑郁症发病率高2～3倍[7]。

1.2COPD患者并发抑郁症和焦虑症患病现状 抑郁症是COPD成人患者常见并发疾病，估计患病率24.6%[8]。COPD患者焦虑抑郁障碍发病率显著增高，病因主要与COPD中枢神经系统器质性损害及长期负性情绪体验有关[9]。COPD成人患者并发抑郁症的可能性是未患COPD成人的4倍[10]，患有其他慢性病，如关节炎、癌症、糖尿病、高血压和卒风等患者并发抑郁症的可能性是未患上述慢性疾病人群的2倍[11]。在许多慢性疾病中，女性抑郁症发病率远高于男性[12]，在COPD患者，女性并发抑郁症比例也远高于男性[13]。

2 抑郁症和焦虑症对COPD的影响

2.1对病程的影响 ATLANTIS等[13]检索了22项研究，证实了抑郁焦虑和COPD之间的双向关联性。其中16项研究包含28 759例随访1～8年的患者，用来预测抑郁焦虑对COPD结局的影响；6项研究包括7439159例随访了1～8年患者用来预测COPD对抑郁焦虑发病率的影响。结果显示，抑郁和焦虑显著增加COPD结局恶化的风险[RR=1.43；95%CI(1.22，1.68)]，在年龄<66岁患者中尤为显著。共患抑郁增加了COPD死亡风险[RR=1.83；95%CI(1.00，3.36)]，男性尤为突出。在大部分研究中，焦虑(或心理压力)增加了COPD结局恶化或死亡的风险[RR=1.27；95%CI(1.02，1.58)]。COPD增加了罹患抑郁症的风险[RR=1.83；95%CI(1.00，3.36)]。

POOLER等[14]通过检索数据库筛选了24项研究，并进行综合分析。通过比较和分析最终系统评价中纳入24项研究中有17项研究(70.9%)证据表明并发抑郁症和焦虑症与COPD急性加重的入院率和再住院率较高有关。分析结果显示，患者并发抑郁症和焦虑症，意味着一旦入院，患者住院时间更长，出院后死亡风险更高[15]。MATHEW等[16]对37例COPD患者(17例当前日常吸烟者和20例前吸烟者)进行单次实验室评估。所有参与者都完成心理因素、COPD症状影响、COPD症状反应和焦虑和抑郁症状自我报告测量。评估了3个心理因素，即焦虑敏感度(anxiety sensitivity，AS)、不耐受的痛苦(distress intolerance，DI)、快感缺乏(anhedonia，Anh)，在单变量回归模型中，AS、DI和Anh均与严重COPD呼吸困难症状相关，当纠正了广泛抑郁和焦虑的症状后，焦虑敏感度仍然是影响COPD呼吸困难症状的显著影响因素[17]。

2.2对健康相关生活质量的影响 提高健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQL)是治疗接受长期氧疗(long-term oxygen therapy，LTOT)和(或)家庭无创通气(non-invasive ventilation，NIV)的慢性呼吸衰竭(chronic respiratory failure，CRF)患者重要目标。一项系统回顾性研究和Meta分析纳入6项研究，来考察COPD并发抑郁症和焦虑症时与HRQL的相关性[18]。结果表明，1年随访时伴发抑郁症与HRQL显著相关[汇总r=0.48，95%CI(0.37，0.57)，P<0.001]。1年随访期伴发焦虑症与HRQL也显著相关[汇总r=0.36，95%CI(0.23，0.48)，P<0.001]。一项多中心前瞻性横断面研究纳入了80例严重COPD患者，平均66岁，93%为男性。选取是否患抑郁症、呼吸困难、恶化次数和运动能力来预测总圣乔治呼吸问卷的评分。结果提示，是否共患抑郁症是预测疾病和一般HRQL的最强预测因子。重度COPD患者抑郁症筛查和早期干预可改善HRQL[19]。

3 治疗方案

当与COPD并存时，抑郁症和焦虑症显著影响患者生活质量和功能结果。世界卫生组织建议慢性疾病如COPD患者应该接受以患者为中心的综合护理方案，而不仅仅是治疗疾病[20]。COPD患者出现精神症状的治疗方案通常有认知行为治疗、药物治疗、肺康复训练、放松疗法、姑息治疗等[21]。

3.1药物干预 英国国家医疗质量标准署(National Institute of Clinical Excellence，NICE)针对老年人抑郁症治疗的指南推荐对中度至重度抑郁症和包括COPD在内的患者使用抗抑郁药物治疗。推荐择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)作为抗抑郁药治疗的第一线选择，并应使用适当的抑郁评定量表(例如患者健康问卷-9或医院焦虑抑郁量表)。一部分随机临床试验已经证实抗抑郁药治疗对COPD伴发抑郁症患者有益[22]。除了减少抑郁症状之外，还能减少患者对烟草的依赖，改善主观性呼吸困难，增进食欲，防止体质量减轻，减轻焦虑症状等[23]。目前，针对COPD患者抑郁和焦虑的药物治疗主要研究是SSRIs和三环类抗抑郁药(tricyclic antide pressants，TCAs)。一项对抗抑郁药物(主要是SSRI和TCAs)进行的评估表明，对伴有身体疾病的抑郁症或有抑郁症状的患者有显著改善。该评价还观察到，与TCAs相比，SSRIs长期改善程度更高[24]。SSRIs是抑郁和焦虑的首选治疗药物[25]。

一项随机对照试验[26]中，120例稳定期COPD伴有中度或重度抑郁症患者。安慰药组与介入组之间盐酸舍曲林片治疗前后肺功能测试参数改善差异无统计学意义(P>0.05)。盐酸舍曲林组患者治疗后17项汉密尔顿抑郁评分量表(Hamilton depression scale，HAMD-17)评分和COPD评估测试(COPD Assessment Test，CAT)变化更大(P<0.05)，并且在6 min步行试验中行走距离较安慰药组更长(P<0.05)。一项单盲研究[27]6个月内14例COPD伴发抑郁症患者每天服用氟西汀20 mg，7例完成研究。其余因各种原因退出。完成研究的患者中，4例对氟西汀有反应(老年精神状态量表评分减少50%)。氟西汀治疗6个月后，一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)和体力活动评分均无显著改善。一项研究[28]比较了28例COPD患者帕罗西汀(20 mg·d-1)与6周以上安慰药的疗效。两组在运动能力、肺功能和生活质量方面差异无统计学意义。帕罗西汀6周后开盲，两组均持续服用帕罗西汀20 mg。3个月后，抑郁评分、步行距离和生活质量均显著改善。

3.2潜在药物相互作用 COPD最常用的药物是β2受体激动药和抗胆碱能药物。β2受体激动药如沙丁胺醇、茚达特罗和沙美特罗可引起剂量相关的QT间期延长和钾流失。理论上，与某些可延长QT间期的SSRIs(如艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀)和TCAs(如去甲替林、多塞平)共同给药可能导致相加效应和室性心律失常的风险增加[28]。

TCAs可以增强β2受体激动药的心血管不良反应，如高血压、心悸和胸痛。另外，三环类抗胆碱能作用加重COPD的抗胆碱能支气管扩张药(如噻托溴铵、异丙托溴铵)的作用，并导致口干、心动过速、尿潴留、便秘、瞳孔散大、视力模糊、发热，并加重青光眼。

3.3非药物干预 NICE关于成人抑郁症的指南中指出：对于患有临床或亚阈值抑郁症的慢性健康状况的患者，建议根据情绪症状严重程度使用低至高强度的心理社会干预措施。一项对成年COPD患者进行心理和(或)生活方式干预的随机对照试验的系统评价结果表明，包括运动成分在内的复杂心理和(或)生活方式干预显著改善COPD患者的抑郁和焦虑症状。此外，无论抑郁症或焦虑症的严重程度如何，多组分运动训练都能有效减轻所有COPD患者的焦虑和抑郁症状[28]。

4 结束语

目前对COPD患者的抑郁和焦虑状态的治疗研究存在样本量小、样本异质性、评价量表的差异等问题，其效果需要更多随机对照试验论证。对于轻中度抑郁COPD患者推荐首选非药物方法，如心理干预和生活方式改变。若重度抑郁患者在采用非药物治疗方法后症状仍无法控制，可尝试联合使用抗抑郁药，首选SSRIs，如舍曲林、氟西汀、帕罗西汀等。建议用药前及治疗期间行心电图检查观察QT间期是否延长。并告知患者一旦出现心悸、晕厥等症状应立即就医。同时，应告知患者需密切监测电解质水平，一旦发生异常，应立即纠正，以降低心律失常风险。在充分规避药物相互作用的情况下正确使用，以改善临床症状。