原发性双侧大结节性肾上腺增生的诊断及治疗进展

王瑞平，闫朝丽

(内蒙古医科大学附属医院内分泌科，呼和浩特 010059)

原发性双侧大结节性肾上腺增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH)的特征是双侧肾上腺呈结节样或腺瘤样增生，肾上腺组织大量分泌皮质醇抑制垂体前叶促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)释放，导致血浆ACTH水平降低，伴有临床或亚临床库欣综合征(subclinical Cushing′s syndrome，SCS)表现，是库欣综合征(Cushing′s syndrome，CS)的罕见病因，属于ACTH非依赖性CS的特殊类型之一，因此，既往也称ACTH非依赖性肾上腺大结节样增生。1964年，Kirschner等[1]报道了1例40岁女性CS患者，证实了其皮质醇增生症与ACTH无关，该患者切除的肾上腺包含多个结节，总重量达94 g。PBMAH患病率低，约占所有内源性CS的2%以下[2]，且发病年龄较晚，大多数确诊患者为50～60岁，散发性病例以女性发病略占优势，遗传性病例无性别差异[3]。近年来的研究表明，PBMAH与ACTH以外的激素、神经递质受体在肾上腺皮质细胞上的异位表达有关[4]。有学者报道，在肾上腺大结节性增生组织中，异常膜受体配体触发异位肾上腺ACTH释放可导致皮质醇分泌的旁分泌调节。PBMAH患者大多呈潜伏性发病，病情进展缓慢，SCS占比逐年增多，有报道，PBMAH平均确诊年限为7.8年[5]，表现为肾上腺轻度增生，通常在肾上腺检查时被偶然发现。对于临床表现及生化检查不典型的PBMAH患者，早期发现并予以治疗对降低病死率、延缓高皮质醇血症导致的各种并发症至关重要。现就PBMAH的诊断及治疗进展予以综述。

1 病因及发病机制

目前，PBMAH的确切病因尚未完全明确。研究表明，PBMAH患者的皮质醇水平过高并非因自主性分泌引起，通常由某些激素激活肾上腺皮质中异常的G蛋白偶联受体，导致肾上腺细胞增殖及皮质醇生成的异常，如肠抑胃肽受体、β肾上腺素能受体、血管升压素受体、5-羟色胺受体4、黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体和儿茶酚胺类激素受体，异常受体与配体结合后，激活细胞内的信号转导途径，从而促进皮质醇的分泌[6-7]。

Louiset和Lefebvre[8]研究表明，皮质醇的分泌受肾上腺皮质组织产生的ACTH调节，ACTH在增生的肾上腺组织中表达并不是由肾上腺嗜铬素样、淋巴细胞样或垂体ACTH样细胞分化引起，而是表现出类固醇生成细胞的形态特征，并始终被类固醇生成因子1抗体标记。肾上腺组织中ACTH的产生由调节因子刺激，这些调节因子激活增生组织表达的异常膜受体。因此，将其命名为“PBMAH”可能较“ACTH非依赖性肾上腺大结节样增生”更恰当。

大多数PBMAH病例呈散发，但具有家族性聚集现象，表明可能具有潜在遗传性[9]。已有报道称，PBMAH以常染色体显性遗传方式遗传[10]。双侧肾上腺增生提示PBMAH发病机制涉及肾上腺祖细胞的体细胞突变和种系突变，与PBMAH相关的基因包括ARMC5、磷酸二酯酶11A、多发性内分泌腺瘤1型、腺瘤性息肉病以及富马酸水合酶基因突变的携带者；外周ACTH受体即黑皮质素2型受体是一种配体依赖的G蛋白偶联受体，编码黑皮质素2型受体基因(如F278C、C21R和S247G)或G蛋白基因(如GNAS1)突变也可以导致PBMAH的发生[11]。有研究显示，ARMC5位于第16号染色体上(16p11.2)，在PBMAH中的突变最频繁，ARMC5的两个等位基因分别在种系水平和体细胞水平发生突变，表明ARMC5是一种肿瘤抑制基因，在PBMAH的发生中起重要作用。有报道称，ARMC5致病种系突变占PBMAH患者的55%[12]。Faucz等[13]对34例PBMAH患者的研究发现，其中44.1%(15/34)的患者为种系ARMC5突变；对突变基因的分析显示，20.6%(7/34)突变基因对基因功能产生主要影响。Espiard等[9]对98例PBMAH患者的研究发现，其中26%(24/98)存在ARMC5破坏性突变。ARMC5可与16个蛋白质结合，但ARMC5参与的信号通路仍不清楚[14]。ARMC5突变所致PBMAH患者的临床表现通常较轻微，基因检测可能有助于此类患者的早期诊断和早期治疗。

伴血浆脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮水平升高的PBMAH患者17-α羟化酶、17，20-裂解酶活性增强，21-羟化酶活性降低或缺失，3β-羟类固醇脱氢酶缺乏，可出现严重的高雄激素血症，其临床表现不同于一般PBMAH，有助于其临床鉴别[11]。

2 诊 断

目前PBMAH的诊断主要基于患者的临床表现和生化检查；此外，还可通过影像学检查和术后病理组织学检查进一步明确诊断。PBMAH患者肾上腺可以自主分泌皮质醇，但其皮质醇合成效率相对较低，有助于理解肾上腺增大与轻度皮质醇增多症的原因。

2.1临床表现 大部分PBMAH患者的临床症状不典型，大多因偶然的影像学检查发现肾上腺病变，患者年龄大多为40～70岁。Ohashi等[5]报道了1例存在肾上腺大结节病变、血浆ACTH降低，但无CS临床表现的亚临床PBMAH患者，随访7年后患者才出现CS的临床表现。而有些PBMAH患者则出现典型的CS临床症状，如向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、毳毛增多、月经失调、糖尿病、高血压、骨质疏松症等。根据临床表现及生化特点可将PBMAH分为3种类型：①亚临床或临床前PBMAH，患者无临床症状，但具有轻微临床症状和至少一项生化结果异常或至少两项生化结果异常[15]。非典型的临床症状包括高血压、肥胖、骨密度减少、糖耐量异常等，有报道显示，眼球突出症亦可作为CS的非典型症状[16]。②临床PBMAH，患者具有典型的CS临床症状及生化检查异常。③高风险PBMAH，具有典型CS临床症状和高血清皮质醇引起的严重并发症，如低钾血症、严重高血压、多器官(心脏、肺、肝脏等)衰竭，存在典型生化检查异常[3]。

2.2生化检查 PBMAH患者生化检查异常包括血、尿皮质醇升高，皮质醇昼夜分泌节律消失，ACTH水平处于正常低值或无法检测到，小剂量地塞米松抑制试验ACTH>50 nmol/L，表明皮质醇分泌增多，而皮质醇不参与抑制肾上腺增生组织产生ACTH的反馈机制，PBMAH患者大剂量地塞米松抑制试验大多不能被抑制[17]。

2.3影像学检查 CT是肾上腺的主要影像学检查方法，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在肾上腺成像中起辅助作用。CT和MRI可显示肾上腺病变的大小、形状、钙化、出血和坏死，对疑似患者应首先行肾上腺CT薄层扫描。PBMAH患者肾上腺CT通常表现为正常肾上腺形态消失，双侧肾上腺呈多发结节或分叶团块样增生改变，结节大小不一，密度均匀，直径可达5 cm[18]；增强CT显示轻度均匀强化。在T1加权成像中，肾上腺结节信号较肝脏信号低，与肌肉呈等信号；在T2加权成像中，肾上腺结节信号较肝脏信号高[19-20]。长期慢性ACTH刺激患者T2加权成像中，肾上腺结节与肝脏呈等信号。

2.4病理组织学检查 正常肾上腺组织的重量为8～12 g[21]。PBMAH肾上腺组织存在一个或多个大结节，直径一般>0.4 cm，最大可达7 cm，双侧肾上腺结节总重量60～200 g，由于脂质含量高，病理组织学检查示黄色大结节，似“生姜样”改变，结节无包膜，无色素沉着，结节间肾上腺组织无萎缩[19]。肾上腺组织的结节由富含脂质的透明细胞和不含脂质的致密细胞组成，透明细胞形成索条、巢状结构，主要表达3-β类固醇脱氢酶；致密细胞形成巢状或岛状结构，主要表达17-α羟化酶[21]。透明细胞主要来自肾上腺束状带，每个细胞产生的皮质醇量很少，类固醇生成酶的下降及差异表达导致相对低效的类固醇生成。但肾上腺增生结节细胞数量异常增多可能是PBMAH进展缓慢、肾上腺大结节形成以及亚临床PBMAH患者较多的原因[22]。PBMAH的病理特点需除外肾上腺癌和肾上腺小结节性增生。

2.5鉴别诊断 ①CS、异位 ACTH 综合征：双侧肾上腺弥漫性增生，有些患者可以出现单个或多个大结节，血浆ACTH水平升高或在正常高限，切除垂体瘤或异位肿瘤后，肾上腺增生可消退，属于ACTH依赖性。②肾上腺腺瘤：PBMAH病变为双侧多发性大结节增生，而肾上腺腺瘤病变多为单侧，少数为双侧，需行肾上腺腺瘤切除术，生化检查与PBMAH基本一致，属于ACTH非依赖性，肾上腺CT薄扫扫描和病理组织活检有助于鉴别。③原发性色素结节性肾上腺皮质异常增生症。原发性色素结节性肾上腺皮质异常增生症是一种先天性双侧肾上腺增生性疾病，是最罕见的ACTH非依赖性CS类型，占CS的0.6%～1.9%，主要由第17号染色体上PRKAR1A基因失活突变引起，发病年龄较早，平均发病年龄为18岁，女性略占优势，可以独立存在，也可作为Carney复合体的一部分，临床症状较轻[23]。原发性色素结节性肾上腺皮质异常增生症的病理特征为多发性色素性皮质结节和结节间皮质萎缩，结节周围无包膜，胞质有脂褐色色素沉着，影像学特征可能表现为双侧肾上腺多发性结节，直径一般<3 mm，形成“串珠样”结构[24]，此特点有助于与PBMAH相鉴别。

3 治 疗

PBMAH是一种良性疾病，目前尚无进展为肾上腺皮质癌的相关报道。PBMAH治疗包括手术和药物治疗，应遵循个体化原则，大部分患者需手术治疗，对于不能耐受手术或病情较轻的患者可选择药物治疗。

3.1手术治疗 腹腔镜手术是首选的PBMAH手术方式，多行双侧肾上腺切除术，可明显改善PBMAH患者的CS症状，且安全、有效，但术后患者需终身接受糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，且可能增加肾上腺危象的发生风险，患者术后5年生存率为66%～70%[3]。一项对50例接受双侧肾上腺切除术的CS患者(约70%经腹腔镜手术)的回顾性研究显示，4%(2/50)的患者术后30 d内死亡，总死亡率为14%(7/50)，中位死亡率为3%，3%～34%的患者未能完全切除肾上腺，2%(1/50)出现CS复发，肾上腺危象(一次或多次)的中位发生率为4.1%[25]。因此，对PBMAH术后皮质醇依赖性合并症的管理十分必要。有学者提出，对于不对称受累或明显单侧(CT、MRI扫描)肾上腺结节，切除较大侧肾上腺结节可能是有效且安全的PBMAH治疗方法，尤其对于老年患者，可有效改善血糖和血压[26]。如果病情复发，应进行对侧肾上腺切除术，并应给予糖皮质激素终身替代治疗[27]。Li和Yang[18]报道了23例PBMAH患者，在行单侧肾上腺切除术的15例患者中，12例获得了长期缓解。单侧肾上腺切除术后随访显示的复发率存在差异，一项对15例PBMAH患者的5年随访研究显示，复发率为13%[28]；而对12例PBMAH患者随访4.5年后发现，复发率为67%[29]。可见，行单侧肾上腺切除术PBMAH患者存在复发风险，应加强术后定期随访。对于亚临床PBMAH，应根据患者年龄、临床表现等因素决定治疗方式，有研究证实，12.5%的SCS患者在随访1年后进展为临床CS[30]。SCS人群占比较大，慢性高皮质醇血症对人体的影响尚不明确，微创肾上腺切除术治愈率高，并发症发生率低，是治疗SCS的有效方法[31]。

3.2药物治疗 对于不能手术或病情较轻微的PBMAH患者，可行药物治疗，包括糖皮质激素受体拮抗剂(如米非司酮)，类固醇合成酶抑制剂(如酮康唑、米托坦、甲吡酮)。一项回顾性研究表明，米非司酮可改善和缓解PBMAH患者的临床症状和皮质醇增多症状，常用剂量为900 mg/d，不良反应有易疲倦、可逆性促甲状腺激素水平升高、低血钾等，可作为PBMAH致皮质醇增多症的有效手术替代方案[32]。酮康唑通过抑制类固醇合成降低皮质醇分泌，剂量400～1 200 mg/d，主要通过肝脏代谢，具有肝脏毒性，治疗期间应定期监测肝功能，肝损害严重时应立即停药并行保肝治疗。

近年来，特异性受体拮抗剂成为PBMAH患者治疗的新方向，部分患者的皮质醇分泌被长期控制，而部分患者仅受益几个月[33]。一项对1例64岁绝经后女性PBMAH患者的研究显示，该患者最初表现为CS，行右侧肾上腺切除术后出现巨大乳房和乳房痛，其右侧肾上腺组织中检测到P450芳香化酶(CYP19A1)和黄体生成素受体的表达，注射用醋酸亮丙瑞林治疗后，患者乳房缩小、疼痛减轻，持续治疗10年患者病情控制良好[34]。基因突变的发现为PBMAH提供了另一种治疗方法，ARMC5基因筛查可以早期识别病情隐匿的患者，对于无明显临床表现的ARMC5突变家族成员应定期进行随访。

4 小 结

CS是临床罕见病，而PBMAH作为其中的一种类型，临床上更为少见。PBMAH进展缓慢，大部分患者临床症状不典型，临床易误诊、误治，PBMAH患者血清皮质醇升高严重影响其内分泌和代谢系统，因此PBMAH的早期发现、早期治疗至关重要。近年来，随着对PBMAH病因研究的逐渐深入，PBMAH的治疗已得到不断完善，虽然双侧肾上腺切除术是治疗PBMAH的首选方法，但近年来单侧肾上腺切除术的疗效亦得到了肯定，关于单侧肾上腺切除术后PBMAH复发和远期并发症仍需进一步的研究。此外，随着异常受体及基因的发现，寻找基因治疗靶点及特异性的受体拮抗剂将成为今后PBMAH的研究热点。