衰弱与老年心力衰竭关系的研究进展

王庆，田海涛，王鸿燕，卞宁，李晶，牛绍莉，许如意

(解放军总医院第六医学中心干部病房心血管内科，北京 100048)

近年来，随着人口老龄化的日益加剧，世界各国普遍面临着老龄化带来的健康及医疗领域的挑战，衰弱的概念也逐渐被研究者们熟知。衰弱是一种复杂的临床综合征，它不仅反映了机体的生理储备下降、易损性增加、抗应激能力减弱，导致各种不良事件的发生风险增加，还严重影响老年人的健康状况、功能完整性以及生活质量，给患者家庭和社会带来沉重的负担。研究表明，衰弱与老年心血管疾病关系密切，是老年心血管疾病不良结局的强预测因子，与病死率明显相关[1]。心力衰竭是由各种原因引起的心脏结构和功能损伤导致的心室充盈或射血能力下降，是各种心脏疾病演变的终末阶段。心力衰竭在全世界范围普遍存在，呈进行性发展，其在70岁以上人群中患病率高达10%[2]，是全球住院率、病死率最高的疾病[3]。研究显示，衰弱与心力衰竭关系密切，根据不同研究人群和评估方法，心力衰竭人群中衰弱的发生率为15%～74%[4]。而衰弱者心力衰竭的发生率也显著高于非衰弱者[5]。虽然研究者对衰弱与心力衰竭关系的认识显著提高，但这两者之间的确切病理生物学联系尚未完全阐明。现就衰弱与老年心力衰竭关系的研究进展予以综述。

1 衰弱的概述

Fried等[6]将衰弱定义为多种生理系统储备和功能的逐渐下降，其特征为整个神经肌肉、代谢和免疫系统的力量、耐力和生理储备下降。他们总结了衰弱的5条标准：①非意愿性体重下降；②疲劳感(低握力)；③乏力；④步行速度减慢；⑤躯体活动能力下降；具备其中0条为无衰弱，1～2条为衰弱前期，≥3条为衰弱。有研究显示，生理年龄不足以判断疾病的预后及死亡，而衰弱概念的提出，不仅能客观评估老年人机体的健康状况，又能预测失能、意外损伤、再入院率，甚至死亡率，可作为评估疾病转归及生存质量的依据[7]。美国心血管病研究显示，衰弱的患者预后更差、疾病恢复更慢，跌倒风险及功能残障增加，更易受到医源性损害，且死亡率更高[8-9]。

由于各研究对衰弱的定义及使用的评估工具不同，故衰弱的发生率报道不一。其发生率为4%～17%，在女性中更高(几乎是男性的两倍)[10]，且随着年龄的增加而升高，在80岁以上人群中衰弱的发生率显著增加[11]。大量研究表明，衰弱的发生与多种因素相关，如遗传、社会经济状态、生活方式、营养状况、躯体疾病、精神心理因素、药物等[12-14]。因此，衰弱可能通过特定的方式来预防或治疗，如运动锻炼、补充蛋白质-卡路里和维生素D，以及减少多重用药[15]。

2 衰弱的评估

衰弱的进展缓慢、临床表现隐匿，易被医患双方忽视。因此，早期识别衰弱个体并进行积极的干预，从而延缓衰弱的进展甚至逆转衰弱具有重要的临床意义。国外老年医学专家对这一点已达成共识，他们认为在70岁以上老年人或慢性疾病伴体重下降>5%的老年人群中应开展衰弱筛查[16]。有证据表明，罹患心力衰竭、肾功能衰竭、肿瘤、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病和需要手术的患者能从衰弱的早期筛查和干预中获益[16]。

理想的衰弱评估工具应能准确鉴别衰弱及预测衰弱患者对潜在治疗的反应，且简单易行，成本低廉[17]。目前，已有30多种衰弱评估工具在世界各国不同人群中使用。其中，最常用的衰弱筛查工具包括衰弱问卷筛选工具、心血管健康研究衰弱筛查量表、临床衰弱量表、衰弱指数、埃德蒙顿衰弱量表和Tilburg衰弱指数。有研究者对这些最常用的衰弱筛查工具进行了比较，但哪一种工具具有最佳的预测预后和全因死亡率的能力尚未达成一致，因此他们建议使用Fried标准进行衰弱筛查，而使用衰弱指数量表进行全面评估[18]。

目前，尚未有专门针对心力衰竭人群的衰弱评估工具。McDonagh等[19]检索了740篇相关文章，最终纳入24篇文章并研究了7种不同的衰弱评估工具，结果发现这7种工具均未被证实可用于心力衰竭患者的衰弱评估。而Sze等[20]在467例慢性心力衰竭患者中使用6种不同的衰弱评估工具进行了评估，结果表明临床衰弱量表是一种简短且易于使用的衰弱筛查工具，优于其他衰弱筛查工具。Costa等[21]用临床衰弱量表评估了100例老年急性心力衰竭住院患者，发现衰弱与急性心力衰竭住院后1年死亡率之间存在显著相关性。由于其易于使用及预后价值，临床衰弱量表被推荐用于评估老年心力衰竭患者的衰弱程度[22]。

3 衰弱与心力衰竭的相互关系

衰弱和心力衰竭在老年人群中均很常见。据估计，心力衰竭患者中年龄>65岁的老年人占80%以上，其中25%的患者年龄在80岁以上[23]，高达25%的老年心力衰竭患者表现出衰弱，而衰弱使得心力衰竭的发生风险也增加[24]。衰弱虽与年龄增长有关，但Altimir等[25]发现即使是较年轻的心力衰竭患者也表现出较高的衰弱发生率。有研究发现，在心力衰竭患者中，35%的急诊患者和19%的住院患者存在与衰弱相关的人群归因风险[26]。多项研究均提示，衰弱可导致心力衰竭患者全因死亡风险及再住院风险增加[27-29]。

在老年人群中，区分衰弱和心力衰竭存在较大困难。老年心力衰竭往往表现为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。HFpEF是由于多种原因导致左心室舒张功能障碍伴舒张末压升高，而左心室收缩功能轻度受损，左心室射血分数尚处于正常范围内的一种心力衰竭。HFpEF随着年龄的增长越来越普遍，西方国家60岁以上人群中HFpEF的患病率约为4.9%，而HFpEF占因心力衰竭入院的50%以上[30]。在日本[31]和美国[32]的两项研究中，学者观察到了衰弱和HFpEF之间的联系，认为HFpEF可能是衰弱的生物标志物，而衰弱筛查可用于检测未诊断的HFpEF。

4 衰弱与心力衰竭的共同机制

衰弱作为一种可认知病因且预后明确的老年综合征，其发生机制一直是研究的热点，可能是低水平的激素合成、炎症或免疫异常、凝血功能活化、胰岛素抵抗等多种因素共同作用，其中以炎症因子水平升高为特点的慢性炎症在衰弱的发生发展中起重要作用。心力衰竭的病理生理机制复杂，主要由多种神经体液机制介导，包括利钠肽系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、中枢神经系统等，以及各种炎症因子、内皮素等体液因子参与。心力衰竭与衰弱相互影响、相互促进，两者的双向关系可能基于炎症、内分泌与代谢障碍、自主神经功能失调等共同潜在机制，但两者的病理生物学联系不仅限于此，更多的病理生理机制有待进一步证实。

4.1慢性炎症与免疫异常 炎症已被证实在可能导致衰弱的各种致病途径中发挥了重要作用，目前衰弱研究中涉及的炎症标志物主要有白细胞介素(interleukin，IL)-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-18、P-选择素等，其中IL-6和C反应蛋白是研究较多、与衰弱关系最为密切的炎症因子。Tang等[33]在衰弱的老年人中检出循环炎症标志物(IL-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α)水平升高，这些炎症指标水平的升高还与较差的生理功能相关[34]。Chen等[35]描述了慢性低级别炎症表型、衰老性免疫失调及其与衰弱的关系。慢性低级别炎症表型最初由Krabbe等[36]于2004年提出，它是一种选择性的、更懒惰的全身炎症状态。这种炎症状态的出现可能是由大量持久的抗原刺激炎症反应的累积效应以及衰老的免疫失调所致，其显著特征是血清炎症介质水平增加2～4倍。慢性低级别炎症表型被认为是免疫衰老谱的一个组成部分，其在衰弱的发病机制中可能起着关键作用，调节这种炎症状态可能中断衰弱的发病机制，从而预防或治疗衰弱。目前，二甲双胍[37]和白藜芦醇[38]已显示出了强大的抗炎作用，而其他具有抗炎作用的药物对衰弱的影响正在研究中，包括鱼油和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

慢性炎症又是贯穿心血管疾病各个环节的重要病理生理改变，是心血管疾病的重要危险因素之一[39]。对单核巨噬细胞的研究发现，心力衰竭的发展与全身慢性炎症瀑布有关[40]。这种炎症状态会降低心肌细胞中一氧化氮的生物利用度和环鸟苷酸的活性，改变肌联蛋白的磷酸化水平，进而影响心脏的结构和功能，导致左心室舒张功能障碍。慢性心力衰竭患者体内炎症反应的激活涉及多种炎症介质，如IL-1、IL-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的异常分泌。其中，IL-6和肿瘤坏死因子-α被认为是心力衰竭的潜在标志物[41]。Liu等[42]研究证实，慢性心力衰竭稳定阶段的血清IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平升高，提示炎症参与了慢性心力衰竭稳定期病程的发展，且与心力衰竭病情严重程度相关，可能为心力衰竭的预后因子之一。可见，衰弱与心力衰竭的密切关系可能基于其共同的炎症背景[43]。

4.2肌少症 衰弱者和心力衰竭患者均可表现出较差的运动、疲劳和体重(肌肉质量)下降。这些常见症状和体征可以归因于肌少症。肌少症是一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病，表现为肌量减少、肌肉强度下降或肌肉生理功能减退，与跌倒、骨折、残疾和死亡等不良事件的发生风险增加有关。在65岁人群中，肌少症的患病率为5%～13%，在85岁人群中其患病率增至11%～50%[44]。欧洲老年肌少症工作组将严重的肌少症定义为衰弱前期[45]，也有研究将肌少症定义为衰弱前驱综合征或是衰弱的一个组成部分[46]。目前研究认为，肌少症是衰弱的核心改变，是导致衰弱的主要机制之一[47]。

此外，肌少症也是慢性心力衰竭的重要并发症，这可能是导致死亡的一个重要危险因素。心力衰竭患者的骨骼肌减少不仅可促进衰弱的进展，还可导致心脏恶病质的发生。据统计，5%～15%的心力衰竭患者特别是伴有射血分数下降的心力衰竭晚期患者可能进展至心脏恶病质[48]。心脏恶病质与慢性心力衰竭患者的频繁住院和死亡率密切相关。Nishikido等[49]用体质指数来对心力衰竭患者的心血管死亡率和住院风险进行分层，结果发现体质指数显著下降者再住院和死亡的发生率较高。Tang等[50]也认为，体质指数可作为监测肌少症及心脏恶病质进展的随访指标。

但心力衰竭并发肌少症的发生机制尚不十分明确，近年的研究表明，血管紧张素Ⅱ、肌肉生长抑制素、促炎因子、人胰岛素样生长因子-1、卵泡抑制素和睾酮参与了慢性心力衰竭并发肌少症的病理过程[51]。Roh等[52]研究了激活素Ⅱ型受体配体和信号通路在人类衰老和心力衰竭中的作用，结果表明，激活素Ⅱ型受体信号通路的增加与衰老和心力衰竭的肌肉萎缩有关，靶向抑制这种分解代谢通路有望成为心力衰竭的新治疗策略。

4.3内分泌与代谢障碍 心力衰竭还与继发性甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏导致的钙磷代谢失衡有关。越来越多的证据证明了25-羟维生素D及甲状旁腺激素在心脏重构及心力衰竭恶化中的作用。Gruson等[53]对170例射血分数降低的心力衰竭患者随访3.3年，结果认为维生素D与甲状旁腺激素的比值是心力衰竭死亡的独立预测指标。而维生素D的补充在心力衰竭的治疗中也得到越来越多的应用。Zittermann等[54]对200多例维生素D缺乏的射血分数降低的心力衰竭患者在抗心力衰竭治疗的基础上每日口服补充维生素D，结果显示1年后试验组左心室直径/容积较安慰剂组显著减小，左心室射血分数显著提高。同时，补充维生素D还可以减少心力衰竭患者体内多余的醛固酮[55]。而维生素D缺乏与衰弱的相关性也已得到证实。Hirani等[56]的研究显示，血清低水平25-羟维生素D和1,25-二羟维生素D与衰弱及衰弱表型独立相关。也有文献报道，甲状旁腺激素水平与衰弱呈显著正相关[57]。目前的干预研究已证实，补充维生素D对肌肉功能具有改善作用[58]，且能降低跌倒的发生风险[59]。

5 小 结

近年来，心力衰竭治疗领域涌现出不少新药，其中血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[60]和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[61]已被证实能显著降低心力衰竭患者的再住院及心血管死亡风险。同时，心脏再同步化治疗、干细胞移植、基因治疗等非药物治疗的联合应用也大大提高了心力衰竭患者的生存率及生活质量。但心力衰竭患者的高患病率、高再住院率和高死亡率仍是目前临床面临的严峻挑战。因此，探索完善的心力衰竭管理模式，对改善心力衰竭患者的远期预后至关重要。衰弱与老年心力衰竭的不良结局显著相关，作为心力衰竭整体诊疗过程中的一个重要预后因素，未来应将衰弱的早期筛检、评估和危险分层纳入老年心力衰竭患者的日常临床实践，及早发现合并的衰弱状态，积极探索延缓衰弱进程的干预措施和治疗手段，逆转或改善衰弱，这可能是改善老年心力衰竭患者预后和生活质量的重要因素。