基于药理学角度合理应用新型口服抗凝药物

赵岚，王玲

(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

抗凝药物是预防血栓栓塞性疾病的重要药物。华法林是目前临床最常用的口服抗凝药物，疗效确切，但复杂用药过程增加了其使用难度，导致不良事件发生风险增加[1]。华法林治疗面临诸多挑战，如维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)起效缓慢，需要肝素桥接治疗、进行频繁的凝血监测，而且与药物和食物相互作用多等[2]。新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants，NOAC)弥补了华法林的不足，但在临床应用过程中需要考虑不同NOAC之间存在差异。因此，需要个体化风险/效益评估，以确定哪些患者最有可能从NOAC中获益。目前，国内获批上市的NOAC包括利伐沙班、阿哌沙班和达比加群酯等。笔者总结目前国内已上市NOAC的药动学、药效学特点以及在特殊人群中的应用，以帮助临床决策。

1 NOAC的分类

近10年来，针对凝血瀑布中单个凝血因子的NOAC陆续研发上市，主要包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂 (达比加群酯)。NOAC与华法林相比，具有使用剂量固定、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用少，颅内出血并发症减少等特点[3]。

2 NOAC的药效学特点

血液凝固是一个十分复杂的过程。1964年DEVIE等提出凝血机制的“瀑布反应”学说，阐明凝血过程中各种凝血因子的功能和相互关系[4]。与传统口服抗凝药华法林通过干扰维生素K 代谢，非特异性抑制维生素K 依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用不同，NOAC以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点，主要为Xa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能与游离的凝血因子结合，还能与血栓结合型的凝血因子结合，特异性抑制其活性而发挥抗凝作用[5]。

2.1NOAC的药效学特性相同点 直接Ⅱa因子抑制剂(达比加群酯)和直接Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)均是针对凝血瀑布中单个凝血因子而发挥抗凝作用，由于NOAC在凝血级联反应中具有特异性靶标，因此它们具有可预测的个体剂量反应效应，即部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的剂量依赖性延长[6]，因此，服用NOAC无需进行常规凝血监测。但在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等[7]。

2.2NOAC的药效学特性不同点 达比加群酯是继华法林之后50 年来上市的首个NOAC，以浓度依赖的方式强效、可逆、特异性地抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用[8]。而利伐沙班、阿哌沙班等均为小分子化合物，通过抑制各种状态的Xa因子(游离型或血栓结合型)，减少凝血酶的生成，对体内已经存在的凝血酶无干扰作用，因此，对机体正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影响较小。

Xa 因子处于凝血瀑布的上游， 作为一种门控因子，抑制Xa 因子较抑制Ⅱa因子更加高效，抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的Ⅱa因子[9]。此外，有基础研究证实Ⅱa因子抑制剂停药后凝血酶浓度波动较大，这可能与Ⅱa因子抑制剂撤药后凝血酶生成反跳有关，可能导致停药后血栓再发风险增加；而Xa因子抑制剂停药后凝血酶波动较小，停药后血栓再发风险也较小[10]。另一方面，Xa因子抑制剂的功能具有特异性，不会干预蛋白C(protein C，PC)系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用[11]。在治疗窗方面，与Ⅱa因子抑制剂相比，Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗，即达到同样的抗凝效果，Ⅹa因子抑制剂具有更宽的血药浓度范围，使在临床实践过程中，针对不同患者进行剂量调整时更加便捷[12]。

综上所述，从药效学特点来看，干预Xa因子可能比干预Ⅱa因子更加高效和安全。然而，由于目前缺乏Xa因子抑制剂和Ⅱa因子抑制剂头对头随机对照研究，Xa因子抑制剂和Ⅱa因子抑制剂的优劣尚待进一步探讨。

3 NOAC的药动学特点

3.1吸收 Ⅱa因子抑制剂达比加群酯亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换原来苯甲醚基团的氢离子，从亲水性变成亲脂性，增加吸收，但生物利用度仍较低，仅为3%～7%[13-14]。因此，在临床应用过程中，应注意达比加群酯的给药方式和可能影响其生物利用度的因素。例如，羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)胶囊外壳有助于稳定药物，应告知患者在服药过程中不要破坏HPMC胶囊，因为去除胶囊直接服用颗粒可使达比加群酯生物利用度增加75%[15]。利伐沙班和阿哌沙班的生物利用度远高于达比加群酯，分别为66%和50%[14]。

食物摄入不影响达比加群酯和阿哌沙班的吸收，因此，是否与食物同服不影响[15-16]。食物对利伐沙班吸收的影响取决于其剂量，同时摄入食物会使剂量为15和20 mg利伐沙班吸收增加，血药浓度提高39%，生物利用度高达100%，但不影响剂量为10 mg利伐沙班的吸收[17]。因此，利伐沙班剂量为15和20 mg时不应与食物同服，剂量为10 mg可与食物同服，也可单独服用[18]。达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群酯血药浓度下降约30%，而泮托拉唑对利伐沙班和阿哌沙班的血药浓度无影响[15]。因此，对于需要使用泮托拉唑的患者，选择利伐沙班、阿哌沙班更为合适。

3.2分布 达比加群酯具有较高的表观分布容积(60～70 L)，表明其血浆蛋白结合率较低(35%)[9，15]。阿哌沙班和利伐沙班表观分布体积分别为21和50 L，具有相对较高的血浆蛋白结合率(分别为87%和95%)[16，18]。因此，血清白蛋白低(如肝功能衰竭)的患者可能需要较小剂量的阿哌沙班和利伐沙班，因为在这些患者中，游离阿哌沙班和利伐沙班可能增加。相反，高蛋白饮食会增加血清白蛋白水平，导致血浆蛋白结合增加，从而需增加阿哌沙班和利伐沙班剂量[19]。然而，目前没有数据表明阿哌沙班和利伐沙班与其他任何药物、膳食补充剂或健康状态之间存在相互作用，导致血浆蛋白水平和(或)蛋白质结合率改变。口服NOAC后，药物吸收较快，达比加群酯血药达峰时间(tmax)为1～3 h， 利伐沙班为2～4 h， 阿哌沙班为3～4 h。

3.3代谢 在所有NOAC药物中，达比加群酯是唯一的前体药，必须通过血浆和肝脏中酯酶催化水解转化为达比加群 (活性形式)，其中约20%达比加群与葡萄糖醛酸基转移酶结合成活性酰基葡萄糖醛酸发挥抗凝作用[20]。在重度肝功能损伤患者中，达比加群酯生物转化为活性形式可能较慢，这可能会导致达比加群的起效时间延长[21]。利伐沙班主要(约2/3)通过CYP3A4酶在肝脏代谢为无活性形式。约1/4阿哌沙班通过CYP3A4/5酶代谢成无活性形式。因此，所有患者在给予NOAC治疗前和治疗期间均应评估肝功能[16，18]。此外，抑制或诱导任何代谢酶的药物，以及这些酶的任何基因变异，都可能影响NOAC的代谢。

3.4排泄 达比加群酯主要经肾脏排泄(85%)[20]。肾脏也是利伐沙班清除的一个重要途径，口服利伐沙班后，约2/3经代谢后其中一半经肾脏清除，另外1/3活性药物原型则直接经肾脏清除[22]。尿液排泄仅占阿哌沙班总排泄量27%[16]。可见，NOAC主要或部分经过肾脏排泄，因此，在临床使用NOAC时，应定期监测患者肾功能，并应密切关注肾功能对药物代谢和排泄的影响。2010年发表的一项I期临床研究结果显示，轻度肾功能不全对利伐沙班血药浓度和药效无明显影响，因此，肾功能轻微损伤患者可不考虑剂量调整[23]。药物越依赖于肾脏清除，血药浓度受肾功能影响的敏感性越高，达比加群酯主要经肾脏排泄，在不同肾功能患者中血药浓度波动较大，而利伐沙班和阿哌沙班部分经肾脏清除，在不同肾功能患者中血药浓度波动较小[15-16，18]。

NOAC半衰期较短，达比加群酯为12～17 h，利伐沙班为5～13 h，阿哌沙班为 9～14 h[16，18，24]，因此，NOAC对服药依从性的要求更高。给药频次是影响患者依从性的重要因素之一，对于慢性静脉血栓病患者而言，与每天两次给药的药物比较，每天一次给药的患者依从性更高[25]。达比加群酯和阿哌沙班需每日两次给药。Ⅰ期和Ⅱ期研究结果表明，利伐沙班用于预防房颤卒中，每天一次给药和每天两次给药的药动学和药效学特征相似，且可预测，Ⅲ期临床研究结果进一步验证利伐沙班每日一次给药的有效性和安全性[26-31]。因此，推荐利伐沙班每日一次给药 (除了深静脉血栓栓塞和肺栓塞的初始治疗外)。相较于其他NOAC药物，利伐沙班可能具有依从性优势。一项纳入266例患者及178名医生的回顾性分析结果显示利伐沙班停止服药、漏服、用药错误比例低于其他NOAC[32]。

4 药物相互作用

用VKA治疗时需要仔细考虑多种食物和药物-药物相互作用。尽管NOAC的相互作用较少，但在开具NOAC处方时，医生应该考虑伴随药物的药动学相互作用。达比加群酯是唯一不被CYP酶代谢的NOAC药物，因此药物相互作用的可能性较低。然而，达比加群酯(达比加群的前药)是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，与P-gp抑制剂同时给药可导致达比加群酯血浓度增加，如达比加群酯与维拉帕米普通片同服，血药浓度增加180%，与维拉帕米缓释片同服，血药浓度增加60%[7]。RE-LY试验数据表明服用任何剂型维拉帕米患者达比加群酯血浓度平均增加23%[33]。因此，当与维拉帕米联用时，推荐减少达比加群酯剂量[23]。达比加群酯与P-gp强诱导剂、抗血小板药物、非甾体类药物、溶栓药物，肝素联用需谨慎。对于肾功能不全的患者，避免与维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、克拉霉素等联用。

利伐沙班和阿哌沙班均主要通过CYP介导的(CYP3A4、CYP2J2)肝代谢消除，同时也是P-gp的底物。 因此，应避免利伐沙班或阿哌沙班与具有CYP3A4和P-gp抑制特性的药物(如酮康唑、伊曲康唑)联合应用，因为这可能会减少其消除并显著增加全身暴露，从而导致过度抗凝[16，18]。同时，也避免与HIV蛋白酶抑制剂、P-gp与CYP3A4强诱导剂(利福平、贯叶连翘、卡马西平、苯妥英)等联用。利伐沙班与抗血小板药物、非甾体类药物、溶栓药物、肝素等需谨慎。对于肾功能不全患者，利伐沙班与P-gp与CYP3A4弱抑制剂(维拉帕米、奎尼丁、地尔硫、胺碘酮、决奈达隆、非洛地平、红霉素、阿奇霉素)需谨慎。

5 NOAC在特殊人群的临床应用

5.1肝功能受损患者 肝功能损伤与出血风险增加相关，同时也是一种促进血栓形成的疾病[34]。此外，肝脏疾病可极大影响肝脏清除和药物代谢[35]。由于所有NOAC均一定程度经过肝脏代谢，因此，在给予NOAC治疗前、治疗期间和在肝功能可能急剧损伤时均应定期监测肝功能。鉴于NOAC血药浓度随肝功能恶化而增加，所有NOAC禁用于严重肝功能损伤患者(Child-Pugh C级)[36]。此外，中度肝功能损伤患者(Child-Pugh B级)禁用利伐沙班，慎用达比加群酯、阿哌沙班[22]。

5.2肾功能损伤患者 达比加群酯肾脏清除率最高(80%)，在中度肾功能不全(肌酐清除率30～50 mL·min-1)以及重度肾功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)的患者中，观察到达比加群酯血药浓度显著增加。因此，对于重度肾功能不全患者禁用达比加群酯，而对于中度肾功能不全患者，应降低达比加群酯剂量，并且1年评估肾功能至少1次[7，22]。而利伐沙班和阿哌沙班的肾脏清除率较低，分别为35%和27%。利伐沙班和阿哌沙班血浆浓度与肾功能的降低呈负相关。对于严重肾功能不全患者(肌酐清除率15～29 mL·min-1)，应谨慎使用利伐沙班剂量10 mg，而肌酐清除率为30 mL·min-1患者，禁用利伐沙班剂量15 mg和20 mg[18]。对于肌酐清除率为15～ 29 mL·min-1患者，建议调整阿哌沙班剂量[16]。

长期服用NOAC者应严密监测肾功能，至少1年1次。肾功能监测频率应该考虑到肾脏疾病的特点和合并疾病的情况。如慢性肾功能不全Ⅲ期患者(肌酐清除率30～60 mL·min-1)，每6个月监测1次。如遇到可能影响肾功能的急性疾病时，如感染、心力衰竭等，需随时监测。慢性肾功能不全Ⅳ期患者(肌酐清除率≤30 mL·min-1)。每3个月监测1次[7，37]。

5.3老年患者 研究证实与年龄增长相关的各种生理变化可增加患者对所有NOAC的暴露。与年轻受试者(<65岁) 相比，在老年受试者(65～75岁)和年龄>75岁受试者中，达比加群酯暴露水平增加28%和68%[15]。利伐沙班在老年患者(>65岁)中血浆AUC值比年轻患者高1.5倍[18]。而阿哌沙班在老年患者(>65岁)中AUC较年轻患者(18～40岁)增加32%[16]。所有NOAC在老年患者中暴露增加，通常归因于器官功能的增龄性减退。因此，老年患者在开始给予NOAC治疗前，应评估肾功能(如至少每年测试1次肌酐清除率)，尤其是对于年龄>75岁且接受达比加群酯治疗和年龄>80岁接受阿哌沙班治疗的患者。

6 结束语

从药效学特征来看，Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)可能比Ⅱa因子抑制剂更加高效和安全，但这是一种理论推测，有待高质量的头对头随机研究的进一步检验。不同NOAC之间存在药动学差异，临床实践应用过程中应根据NOAC的药理学特点进行合理选择。NOAC应用过程中，应密切监测患者肝肾功能，并根据患者肝肾功能停用或调整NOAC剂量。NOAC半衰期短，因此对患者的用药依从性要求更高，利伐沙班一天一次给药方式便于患者依从性管理。