细胞因子在系统性红斑狼疮中的研究进展

李淅萌综述 聂英坤审校

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus ,SLE)是一种以自身抗体异常产生、补体激活和免疫复合物沉积为特征，导致多组织器官损伤的慢性自身免疫性疾病[1]。发病机制不明，主要与遗传、感染及激素水平等多因素相关。细胞因子在自身免疫反应中具有重要作用，可由T细胞、B细胞及巨噬细胞等分泌产生，通过调节固有免疫和适应性免疫诱导局部炎性反应及全身急性期炎性反应[2]。近年来，以多种细胞因子为靶点对系统性红斑狼疮进行治疗的方法逐步取得进展，细胞因子在系统性红斑狼疮发病机制及临床中的研究仍是当前热点，因此本文对Th1、Th2、Th17等多种细胞因子在SLE中的发病机制及临床相关研究进行综述，以期为临床医务工作者对细胞因子在SLE中的深入研究提供思路。

1 Th1细胞因子与SLE

1.1 干扰素 通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)信号转导产生干扰素-α(interferon-α，IFN-α)是SLE的主要发病机制之一。Kennedy等[3]研究表明，IFN-α在SLE患者有所升高，与SLE的疾病活动度、皮肤炎性反应及组织损伤有一定相关性。在与SLE活动度评估的相关研究中，Abdel Galil等[4]通过分析观察123例SLE患者得出IFN-α水平与SLE疾病活动评分呈显著正相关。但另有学者通过研究认为患者血清中IFN-α与SLE活动性无明显关联，因此关于IFN-α在SLE活动性中的作用需要进一步深入研究[5]。遗传学研究显示[6]，IFN-α激酶级联信号基因和IFN调节基因在SLE中具有多样性，IFN信号、IRGs编码的信使RNA转录在SLE患者中显著上调，因此在IFN失调及IFN信号表达增高的患者当中，阻断IFN-α途径是一种免疫抑制方法，已有研究使用完全人源化的 IFN 单克隆抗体对SLE患者进行治疗，该药物是一种治疗SLE 的新选择，但该项临床试验仍在研究过程中，相关疗效及不良反应有待进一步考证。

IFN-γ是Ⅱ型IFN，在自身免疫性疾病中的发病机制尚不明确，但在适应性免疫中具有一定作用。Baudino等[7]学者研究表明，IFN-γ可促进小鼠B细胞分泌致病性抗体，IgG-Fc受体和补体途径激活可能是导致重症自身免疫性疾病的原因之一。Torell等[8]研究发现IFN-γ在SLE患者中高于健康人。另有研究发现，与健康对照组相比，未治疗的SLE患者IFN-甲状腺素基因显著升高[9]。以上研究提示IFN-α、IFN-γ在SLE的发病机制中均具有一定作用，但IFN-α途径在SLE发病机制中的研究已比较成熟，IFN-γ在SLE中如何促进疾病进展是进一步研究的关注点。

1.2 白介素-2 白介素-2(interleukin-2,IL-2)是SLE发病相关的细胞因子之一，可参与T细胞活化。Comte等[10]认为SLE患者中IL-2的异常产生与IL-2信号缺失有关，通过减少JAK-3磷酸化，可导致IL-2信号通路下游转录因子STAT-5磷酸化降低。针对IL-2在SLE中缺失所产生的影响，He等[11]研究发现，低剂量IL-2治疗SLE患者时可促进调节性T细胞产生并抑制辅助性T细胞和滤泡辅助性T细胞的产生及分化，因此这种免疫再平衡可能与诱导SLE患者病情缓解相关。最近一项随机双盲临床试验对活动期SLE患者进行重组IL-2治疗，采用每隔1天皮下注射100万IU的重组IL-2和安慰剂进行临床观察，持续治疗2周后再停用2周为1个治疗周期，跟踪随访12周后低剂量IL-2治疗SLE的有效率为55.17%，安慰剂为30%，24周后IL-2治疗有效率为65.52%，安慰剂组为36.67%，此外在12周时狼疮性肾炎(LN)的治疗完全缓解率为53.85%，安慰剂为16.67%[12]。以上研究表明低剂量IL-2是一种耐受性及安全性较好的治疗SLE的有效方法。但是，尽管IL-2在SLE中的治疗已取得一定疗效，仍需多临床中心进一步研究以提供更强有力的治疗依据，从而为患者造福。

1.3 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)是巨噬细胞分泌的小分子蛋白。在SLE患者中，机体异常免疫复合物可刺激巨噬细胞表达分泌TNF-α，TNF-α进一步致T细胞反应性降低并促进抗凋亡分子表达，从而促进炎性反应，并使新的致病性自身抗体产生[13]，导致机体组织进一步损伤。在临床相关试验中Ma等[14]报道了SLE患者血浆中TNF-α显著高于对照组，这说明TNF-α在SLE发病机制中具有一定作用，但目前关于TNF-α如何促进SLE病情进展尚缺乏相关研究。另有学者认为TNF-α与遗传易感性相关[15]，TNF-376G/A、tf-1031T/C基因多态性与SLE、LN易感性具有相关性，TNF 308G/A的基因多态性与SLE、LN无显著相关，但目前关于TNF-α基因在SLE中的研究数据样本量较少，研究结果也不一致，因此Chen 等[16]通过荟萃分析了TNF-α基因启动子与SLE的相关性，结果显示-238G/a和-308G/a启动子的多态性和SLE易感性具有相关性，但-238和-308位点的TNF-α变异如何促进SLE进展尚不明确。

2 Th2细胞因子与SLE

2.1 白介素-4 白介素-4(IL-4)是由Th2细胞、嗜碱性细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞产生的一种多效性细胞因子。Deocharan等[17]在小鼠模型研究中发现，IL-4可从细胞凋亡中逃逸，并促进B细胞凋亡。因此IL-4在SLE中不仅对Th2的进一步分化有调节作用，对B细胞具有一定抑制作用。研究显示[18],血清IL-4在SLE 患者中低于健康对照组，因此IL-4在SLE患者中的水平降低可进一步提示IL-4在B细胞分泌相关抗体中可能具有抑制作用。另有遗传学相关研究显示，IL-4基因与SLE易感性有关[19]，但目前关于IL-4在SLE中的相关研究较少，其在SLE中的具体作用机制有待进一步深入探讨。

2.2 白介素-5 白介素-5(IL-5)由抗原活化的CD4+T细胞、肥大细胞产生。Wen等[20]认为IL-5在小鼠模型中的高表达可能直接或间接促进自身抗原激活B细胞增殖和分化，这可能是IL-5在SLE中的致病原因之一。临床研究显示，SLE患者血清中IL-5水平显著高于健康对照组[21]，这说明IL-5在SLE的发病机制中可能具有一定作用。然而，其他研究显示SLE患者和对照组之间的血清IL-5水平无显著差异[22]。因此关于IL-5在SLE发生发展的调节作用，需要大样本数据进一步分析。

2.3 白介素-6 白介素-6(IL-6)是由活化的T细胞和成纤维细胞产生的细胞因子。Paradowska-Gorycka等[23]认为IL-6的基因多样性与SLE易感性相关，IL-6在SLE中具有潜在作用。另有研究显示[24]，SLE患者血清IL-6水平高于对照组，并与SLE 疾病活动性相关。托珠单抗是针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，在一项关于托珠单抗治疗SLE的Ⅰ期临床试验结果显示，托珠单抗可缓解SLE患者的临床症状并降低抗dsDNA抗体滴度[25]，这为SLE治疗提供了进一步思路，但托珠单抗在治疗SLE过程中导致的中性粒细胞数下降及其他不良反应尚需进一步临床观察。

2.4 白介素-10 白介素-10(IL-10)是一种由单核细胞、B细胞、巨噬细胞和T细胞产生的细胞因子。Ouyang等[26]学者研究发现IL-10具有促进B细胞分化、增殖、抗体产生的能力，可能在SLE患者抗dsDNA滴度的升高有一定意义。此外，Heinemann等[27]认为IL-10可能是平衡B细胞功能和B细胞调节的重要因素，IL-10分泌减少可导致B细胞活性升高和狼疮肾炎的发生。相关临床研究显示，IL-10与SLE疾病活动性相关，活动期SLE患者IL-10水平高于非活动期SLE患者[28]。因此IL-10同样是一种评估SLE活动性的潜在指标。

2.5 白介素-13 白介素-13(IL-13)可诱导IgE、IL-6和表面抗原的产生[29]。Wang等[30]研究发现，SLE患者血清中IL-13较健康对照组显著升高，活动性SLE患者血清IL-13水平高于非活动性SLE患者，并与SLEDAI评分、红细胞沉降率呈正相关，以上提示IL-13在SLE发病机制中具有一定作用。此外Brugos等[31]研究表明，患有LN的SLE患者血清中IL-13水平显著高于无LN的患者和健康人，进一步表明IL-13在SLE疾病发生发展过程中具有潜在作用，血清IL-13在LN中的显著升高为LN的进一步研究及诊治提供了一定思路。

3.Th17细胞因子与SLE

3.1 白介素-17 白介素-17(IL-17)由Th17细胞分泌产生。研究显示，血清IL-17在SLE患者中显著高于对照组，并与疾病活动度相关，是一种可用于评估SLE活动度的标志物[32]，另有研究显示，血清IL-17在中枢神经系统受累的SLE患者中显著升高[33]，以上结果均提示IL-17在SLE的发病机制中具有一定作用。Li等[34]通过小鼠模型研究发现，IL-17的缺失可抑制B细胞在生发中心的分化，这种缺失可改善SLE的症状，因此以IL-17为治疗靶点，可能是SLE新的治疗方法。

3.2 白介素-23 白介素-23(IL-23)同样由Th17细胞分泌，是参与SLE发病的细胞因子之一。血清IL-23水平与TNF-α表达水平显著相关，通过诱导下游Th1趋化因子(CXCL10)和IL-17激活致病性Th1和Th17细胞[35]。另有研究显示，IL-23在SLE患者中显著高于对照组，并与疾病活动度相关[36-38]，因此以IL-23为靶点对SLE 进行治疗可具有一定作用，目前临床上有关于IL-23抑制剂在SLE治疗中的研究，但该靶点药物尚在临床试验中，相关不良反应及临床价值尚需进一步评估[39-40]。

4 其他细胞因子与SLE

4.1 白介素-22 白介素-22(IL-22)是IL-10家族细胞因子成员，主要由辅助性T细胞分泌产生。研究显示[41-42]，IL-22不仅在狼疮小鼠模型的血清和肾脏中显著升高，在LN患者血清和肾脏中的水平也显著高于健康人，因此IL-22在LN的发病机制中具有一定作用；此外，在使用抗IL-22单克隆抗体治疗LN小鼠12周后，尿蛋白可见明显减少，血清肌酐和尿素氮水平也显著降低。以上研究结果提示，IL-22作为一种致病性细胞因子可能是治疗狼疮性肾炎的潜在靶点，因此，关于IL-22在LN发病机制中的具体作用是今后的研究重点。

4.2 白介素-39 白介素-39(IL-39)是由p19和Ebi3组成的具有生物活性的异二聚体，是IL-12家族的新成员。研究显示[43-44]，IL-39可由活化的B细胞分泌，通过STAT1/STAT3途径介导SLE的炎性反应，将IL-39缺失活化的B细胞转移到狼疮小鼠模型体内，可使致病性B细胞和蛋白尿减少并改善SLE所致的脾大。另有研究显示[45-46]，IL-39在狼疮小鼠模型中可诱导中性粒细胞分泌B细胞激活因子BAFF，从而对IL-39的表达产生正反馈，以上研究表明，IL-39在SLE发病机制中具有一定作用，可能是SLE的潜在治疗靶点。然而IL-39在人体内是否存在尚有争议，Bridgewood等[47]研究认为，IL-39在人体内不能被检测或表达，在使用IL-39嵌合蛋白刺激健康人白细胞48 h后，未能看到IL-6、IL-8、TNF等炎性因子的分泌表达和促进作用，也不能使STAT3磷酸化。因此关于IL-39在SLE发病机制中的相关研究仍需深入研究。

4.3 巨噬细胞移动抑制因子 巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种内分泌免疫物质。MIF的表达可促进NLRP3炎性小体激活，IL-1β分泌增加可对SLE患者的肾脏造成损伤[48]。相关研究显示[49]，MIF在SLE患者中高表达，并与24小时尿蛋白、血清肌酐呈正相关，与补体C3呈负相关，以上提示MIF在LN中具有潜在作用，以此为治疗靶点可能是LN的治疗方法之一。全人源抗MIF单克隆抗体是一个最初用于治疗LN，并在临床试验中取得一定进展的药物，但最终因为纳入患者较少而被终止[50]。

5 小 结

SLE是多系统损害的自身免疫性疾病，相关发病机制的研究是当前热点。研究显示多种细胞因子在SLE发病机制中具有重要作用，大部分细胞因子在活动性狼疮患者中显著升高，其中IL-2及IL-4在SLE中呈下降趋势，针对IL-2为靶点治疗SLE已取得一定进展，完全人源化IFN单克隆抗体及IL-23抑制剂治疗SLE尚在临床研究中。由于SLE发病机制复杂，针对多种细胞因子在SLE发病机制中的进一步研究，可对今后SLE治疗靶点提供新的治疗思路。