血小板和凝血功能筛查对复发性流产监测的临床意义研究

舒利琼，冉 曦，杜春兰，项贵明

(陆军军医大学第二附属医院检验科，重庆 400037)

由于妊娠期血容量增大等生理变化，产妇止凝血较健康人群更复杂，因此临床医生应全面把握正常和异常妊娠止凝血变化。在欧美国家，复发性流产通常指妊娠20周前连续3次或3次以上的自然流产(在中国为妊娠28周前)，在妊娠中发病率约0.5%～1.0%[1-2]。目前复发性流产的发病机制尚未完全清楚，主要包括基因、免疫、感染和止凝血因素[3]。有研究认为，遗传性或获得性血栓和/或凝血功能障碍时，血管微血栓形成导致胎盘发育和功能受损可能导致流产[4]。由于复发性流产病因复杂且缺乏特异性临床表现，临床医生在对妊娠期常规监测过程中需进行一系列筛查。当前中国在对妊娠期常规监测的实验室检查项目主要是血常规和凝血，故本文将探讨临床常用的几个止凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)在正常孕妇与同年龄段复发性流产患者之间的差异，从而辅助临床对疑似复发性流产患者早期筛查。

1 资料与方法

1.1一般资料 经本院伦理委员会批准，选取2015-2018年复发性流产患者(RM组)179例，平均(27.64±4.53)岁，同期160例正常妊娠体检者(NP组)，平均(25.64±5.13)岁，150例女性健康体检者(对照组)，平均(28.36±4.33)岁，纳入病例均排除心血管、血液等系统性疾病，3组间两两比较，年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。复发性流产诊断标准参考中国2016年《复发性流产诊治的专家共识》：同一性伴侣连续发生3次或3次以上在妊娠28周前的胎儿丢失。

1.2方法 确定纳入病例标本检验时间：纳入复发性流产患者术前1 d内的血液标本和同期正常妊娠体检者的血液标本数据。血小板检测：用乙二胺四乙酸二钾抗凝管采集研究对象静脉血2 mL，采用全自动血常规分析仪(购自中国迈瑞公司，型号BC-5300)及配套试剂进行凝血功能检测；采用的全自动血凝仪(购自日本希森美康公司，型号CA7000)及其配套试剂检测进行检测。所有项目在检测前均按照标准操作程序进行质控检测并确保质控在控。

1.3统计学处理 采用GraphPad Prism7统计软件进行统计分析并作柱状图，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1RM组与NP组血小板与凝血功能比较 血小板计数(PLT)、Fbg、D-二聚体和ATⅢ显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；PT、APTT和TT无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

注：A表示3组PLT水平变化情况；B表示3组Fbg水平变化情况；C表示3组D-二聚体水平变化情况；D表示3组PT水平变化情况；E表示3组APTT水平变化情况；F表示3组ATⅢ水平变化情况；G表示3组TT水平变化情况。

图13组凝血及血小板变化情况

2.2RM组与对照组血小板与凝血功能比较 PLT、PT、APTT显著降低，Fbg、D-二聚体和ATⅢ显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，TT无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

2.3NP组与对照组血小板与凝血功能比较 PLT、PT、APTT和ATⅢ显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；而Fbg和D-二聚体显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，TT无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

3 讨 论

妊娠期止凝血平衡是成功分娩的重要前提。正常妊娠期血容量最多增加达40%，由此导致妊娠期多项实验室指标改变[5]。其中与凝血相关的项目中影响最为显著的是血小板，降幅达20%左右，其原因一方面是由于血液稀释引起，另一方面还因为胎盘的消耗导致[6]。本研究中NP组PLT较对照组降低约23%，与上述研究相符。有研究指出，血小板参数是反映全身炎性反应和许多疾病的活动及严重程度的标志物[7]，而免疫系统激活引起细胞因子的释放，导致复发性流产的发生发展，本研究提示RM组较NP组PLT升高，提示复发性流产可能由血小板相关免疫因素引起。D-二聚体是纤维蛋白单体与凝血酶激活剂XⅢ交联后纤溶酶水解产生的终末降解产物，先天性纤维蛋白异常血症是一种罕见的血栓形成危险因素，其中基因多态性引起的纤维蛋白原水平升高与闭塞性动脉血管疾病有关[8-9]。D-二聚体和其他纤维蛋白降解产物可能通过促进中性粒细胞和单核细胞活化，诱导白细胞介素-6的释放，进而影响炎症和急性期反应[10]。由此可见，D-二聚体与Fbg均可认为是一种急性时相反应蛋白，通过上述免疫机制引起复发性流产。本研究中RM组PLT、Fbg和D-二聚体均较NP组显著升高，对临床有一定提示意义。本研究结果同时表明，NP组和RM组PLT低于对照组，说明PLT受血容量改变影响较大。

另外，本研究中，NP组较对照组PT和APTT显著降低，说明妊娠中期凝血功能已显著增强，为后期分娩做准备[11-12]。而RM组PT和APTT比对照组显著降低，而较NP组无显著改变，表明复发性流产患者术前凝血功能仍较高，且与正常妊娠相当。ATⅢ是由肝细胞分泌的一种相对分子质量约为58.2×103的糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族中的一员，是一种重要的抗凝物质[13-14]。本研究结果显示，NP组时ATⅢ较对照组显著降低，可能由于血容量增大引起。而RM组ATⅢ活性显著高于NP组和对照组，部分原因是机体降低血栓形成风险的一种保护机制[13-15]。

复发性流产患者血小板和凝血功能较正常妊娠明显增强，临床定期监测妊娠血小板和凝血功能改变对复发性流产患者诊断和病情监测具有重要参考意义。本研究纳入样本量较少，可能有一定局限，下一步将扩大样本量并深入探讨复发性流产凝血变化的相关机制。