肿瘤型假体周围感染的研究进展

李健雄，廖 松，毕竟优，毕文志

1解放军总医院第一医学中心 骨科，北京 100853；2解放军总医院研究生院/解放军医学院，北京 100853

四肢骨与软组织肿瘤保肢术后骨缺损的重建方式有很多，包括肿瘤型假体置换、同种异体骨移植和骨搬移等[1]。肿瘤型假体是指肿瘤瘤段截除后用来恢复骨骼连续性及关节功能的金属假体，主要包括髋、膝关节假体、骨干组配式假体以及骨盆假体等。肿瘤型假体置换术后早期恢复快、功能好，能获得较高的生活质量，已经成为重建肿瘤切除后骨缺损的首选方法[2-4]。国际保肢学会(ISOLS)和Henderson等[5]推荐将肿瘤型假体失败分为五型，包括软组织失败、无菌性松动、机械性失败、假体周围感染和肿瘤复发，除外肿瘤性因素，假体周围感染已经成为假体失败最主要原因[6-7]。本文就肿瘤型假体周围感染的病因、诊断、预防以及治疗等方面的研究进展进行综述，旨在更好地预防和治疗肿瘤型假体周围感染。

1 肿瘤型假体周围感染的危险因素

普通髋、膝关节置换术后的假体周围感染率为0.9% ～ 3%[8-10]；而肿瘤型髋、膝关节假体置换术后感染的发生率更高，初次置换术后大约为10%，翻修术后更是高达43%[11-13]。引起肿瘤型假体周围感染的危险因素主要可分为三类。1)患者相关因素：当肿瘤患者存在严重合并症、并发切口局部皮肤坏死或浅表切口感染时，会显著增加假体周围感染的发生率[14]。一般认为白细胞计数低时易发生感染，但是有研究显示术前白细胞计数的降低并不会显著增加假体感染的发生率[15]。2)疾病相关因素：肿瘤位于胫骨近端或骨盆及术后接受放疗是肿瘤型假体周围感染的高危因素[16-19]。胫骨近端肿瘤切除后，软组织条件较差，假体缺乏足够的软组织覆盖；骨盆手术由于术区临近会阴部，术中、术后很容易污染。对于原发性肿瘤或者转移性肿瘤是否会影响感染的发生，目前仍有争议，原发性肿瘤的组织学分型是否影响假体感染的发生率也尚无定论[20-21]。Dhanoa等[16]和Mavrogenis等[20]的研究发现新辅助化疗和术前放疗与感染的发生无关，但术后放疗会导致局部软组织条件更差，从而增加感染率[22-24]。3)治疗相关因素：使用可延长型假体、手术时间＞2.5 h、输血量＞2 U等都会显著增加感染的发生率[16,19]。可延长假体在儿童和青少年恶性骨肿瘤保肢手术中的应用有利于解决因生长潜力破坏所致的肢体不等长等问题，但需多次切开手术进行假体延长，增加了假体感染的概率。手术时间越长，污染机会越多，术中出血量也越多，术后需要输注红细胞制剂治疗中重度贫血，导致感染风险增加[25]。

2 肿瘤型假体周围感染的诊断

肿瘤型假体周围感染的诊断需要结合病史、体格检查、血清学以及微生物学结果综合分析得出。目前肿瘤假体周围感染没有特定的诊断标准，普通髋、膝关节假体周围感染的诊断主要根据Parvizi等[26]提出的诊断共识，该共识适用于其他骨科内置物感染的诊断。但肿瘤型假体周围感染诊断存在特殊性：一是假体范围较大，若出现假体周围感染，临床症状较为明显，临床干预较早；二是机体对大剂量辅助化疗的反应以及临床医生对化疗不良反应的处理会影响相关检查结果；三是肿瘤型假体感染的病例数较少，其中部分标准如关节液中白细胞计数、中性粒细胞的百分比以及白细胞酯酶等检测未能得到广泛地开展，使得完全符合该共识诊断肿瘤型假体周围感染较为困难。我们认为，当患者符合下列条件之一，即可诊断肿瘤型假体周围感染：1)形成明确通向假体的窦道；2)关节腔内穿刺出脓性物质；3)微生物培养阳性，或虽然微生物培养阴性但存在明确的临床症状；4)术中快速冰冻病理显示每高倍镜视野下平均中性粒细胞计数大于10个。在临床工作中，有些患者尽管未能符合以上诊断标准，但仍可能存在肿瘤型假体周围感染，此时需要临床医师结合相关检查和临床症状做出评估。

假体周围感染关节液的微生物培养和药敏试验结果对于诊断以及指导治疗至关重要。肿瘤型假体周围感染的病原菌谱复杂，Ascherl[27]报道的肿瘤型假体周围感染的细菌谱中，多重耐药凝固酶阴性葡萄球菌达到近1/3。近年来革兰阴性菌如大肠埃希菌及真菌如念珠菌等导致的假体周围感染有所增加，与葡萄球菌导致的假体周围感染相比，在临床特征及诊治上存在较大差异，容易漏诊，是治疗效果不佳的主要原因[11]。当怀疑为非典型病原菌如革兰阴性菌或真菌感染时，应选用合适的培养基，并延长培养2 ～ 3周以明确病原菌[28-30]。

3 肿瘤型假体周围感染的预防

与普通关节置换相比，肿瘤型假体周围感染高发生率主要的原因：1)肿瘤型假体置换手术时间长、暴露范围大，增加了术中污染的风险[16]；2)由于肿瘤的完整切除常需要切除周围较多软组织，假体周径与组织缺损难以绝对匹配，术后容易形成积血和积液，它们是细菌增殖的良好培养基[31]；软组织切除过多易导致切口愈合不佳，增加细菌由切口侵入导致假体周围感染概率[32-33]；3)骨肉瘤等高度恶性肿瘤术后需要大剂量辅助化疗，会产生严重的骨髓抑制，容易引起呼吸道、消化道等处的细菌入血，形成菌血症，经血液循环定植在假体周围，引起假体周围感染[18]。

假体置换术后发生感染可以称为灾难，对肿瘤患者更甚，因此明确感染的高危因素、采取预防性措施尤为重要。除加强无菌观念外，围术期预防性应用抗生素是降低肿瘤型假体置换术后感染的有效措施。目前，临床上应用抗生素预防肿瘤型假体周围感染的方案多样，应用抗生素的种类、数量以及时间均存在较大差异。短期应用(术后24 h)和长时间应用(5 d)在降低感染率方面是否存在差异，即延长预防性应用抗生素的时间是否有利于进一步降低感染率，还有待多中心随机对照研究得出结论[34-35]。考虑到新辅助化疗、大范围软组织缺损等因素，目前中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组四肢骨肉瘤保肢治疗指南建议肿瘤型假体置换术后按照Ⅱ类切口使用抗生素预防感染，拔除引流管后可停用[36]。

银涂层肿瘤型假体降低感染率的有效性和安全性已经得到初步证实[23-24,37]。银涂层骨科关节假体最早由Gosheger等[38]在2004年报道，并且证明使用该类假体后人体血液中银的浓度并不会产生明显不良反应[39-40]，银涂层肿瘤型假体目前主要应用于假体周围感染或其他原因导致的翻修手术中。Wafa等[41]的研究显示应用银涂层肿瘤型假体进行二期翻修，再感染率显著低于普通肿瘤型假体(15% vs 42.9%)。Parry等[23]将银涂层肿瘤型假体应用于存在高危感染因素的四肢肿瘤患者的初次置换中，术后假体周围感染率为12.4%，与对照组相比无明显差异；Hardes等[42]对56例胫骨近端肿瘤行银涂层肿瘤型假体置换，术后感染率为8.9%，明显低于钛合金假体组的16.7%，表明银涂层肿瘤型假体是降低假体感染率的保护性因素。值得注意的是，银涂层只在假体表面起作用，当术后软组织覆盖不佳、形成血肿时，会使银离子从假体表面游离并与蛋白质结合而失活，使得保护作用减弱[24,43]。所以使用银涂层假体时应尽量提高假体周围的软组织覆盖，彻底止血、加压包扎以减少血肿的形成。

此外，骨肉瘤、尤因肉瘤等高度恶性肿瘤术前，应进行完善的新辅助化疗。新辅助化疗能使肿瘤界限清晰，降低手术切除难度[44-45]，从而缩短手术时间、减少输血量，以降低感染率。对于化疗后产生Ⅱ度以上骨髓抑制的患者，应积极预防性应用粒细胞集落刺激因子进行治疗，必要时联用抗生素预防感染。

4 肿瘤型假体周围感染的治疗

肿瘤型假体周围感染的治疗方案包括抗生素抑菌法、清创灌洗、一期翻修、二期翻修以及截肢等。肿瘤患者的一般状况、预期生存期等情况差异较大，肿瘤型假体周围感染的治疗个体差异大，治疗方案应根据患者的不同情况以及意愿进行个体化制订[11]。

当患者肿瘤控制不佳、预期生存期短或难以耐受手术治疗时，通常在全身综合治疗的基础上加用抗生素抑菌法进行局部控制。截肢主要应用于软组织条件差、骨缺损大以及经济条件不佳的患者。清创灌洗、一期翻修、二期翻修是临床上主要采用的保肢治疗方式。清创灌洗一般适用于3周内、感染情况较轻的患者，此时生物膜尚未形成、假体固定良好，如果能及时进行彻底的清创手术，假体往往能够保留[18]。对于急性或亚急性感染(通常认为＜4周)，若软组织条件较好、感染情况较轻，并且已明确病原菌对抗生素治疗敏感，可尝试一期翻修。对于感染情况较重或高毒力病原菌引起的假体周围感染，抗生素骨水泥占位器置入控制感染后行二期翻修是最为有效的保肢方案，占位器置入时应将假体全部部件取出[19,32,46-48]。不同研究报道的各种方式在治疗肿瘤型假体感染的效果上存在差异，主要取决于对适应证的把握。Jeys等[19]报道了136例肿瘤型假体感染的治疗效果，平均随访时间5.8年，二期翻修治疗成功率为72%(42/58)；局部清创率仅为6%(4/68)，其中50例治疗失败患者通过截肢控制感染。Peel等[31]报道了17例骨盆和股骨肿瘤型假体感染的治疗效果，中位随访时间为61个月，总体感染控制率为71%(12/17)。其中早发感染和迟发急性感染共10例，治疗方案包括清创灌洗(6/8)、一期翻修(1/1)、截肢(1/1)；迟发慢性感染7例，治疗方案包括一期翻修(1/1)、二期翻修(2/4)、旷置(0/1)、清创后抗生素抑菌治疗(1/1)。

根据假体周围感染发生的时间进行分类，总体上分为早发感染和迟发感染。恶性肿瘤患者早发感染常发生在术后辅助化疗阶段，为假体周围感染的治疗增加了困难。对于化疗期间发生的假体周围感染，我们一般选择清创灌洗进行治疗，其成功率与病原菌的类别有关[23]。有时候虽然不能完全清除炎症，但可以缓解局部炎症反应和症状，缩短化疗的延误，并使患者安全渡过术后转移的高峰期，使得二期翻修更有价值。

病原菌的种类也会影响治疗方案的选择，当存在多种细菌耐药、抗生素效果不佳时，截肢可能是唯一选择。恶性肿瘤患者新辅助化疗期间通常存在严重的骨髓抑制(白细胞＜1.0×109/L)，需要多次长时间应用抗生素以预防感染，加上部分医疗机构对抗生素的不恰当使用，使得假体周围感染的病原菌中耐药菌所占比例有所增加[29]。了解耐药菌的种类和分布，选用敏感的抗生素，不仅有利于提高肿瘤型假体周围感染的治愈率，也有利于减少长时间大剂量应用广谱抗生素所带来的诸如肝肾损害、肠道菌群失调、机会性感染等并发症以及耐药菌的进一步产生[30]。

5 结语

相较于普通髋、膝关节假体周围感染，肿瘤型假体周围感染发生率高、诊治难度大，不仅给患者带来了沉重的心理和经济负担，更对骨肿瘤外科医师构成了严峻的挑战。尽管国内外许多学者对其做了大量研究，但由于肿瘤患者异质性大、并发症复杂，再加上高毒力病原菌和多重耐药菌的出现，使得目前无统一的治疗方案。尽管二期翻修的有效率性取得了国内外诸多学者的认可，但仍需多中心的前瞻性研究指导肿瘤型假体周围感染的抗生素使用、手术时机以及方案的选择。