中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值参考区间的建立

姜王庆， 徐倩倩， 沈林杰， 陆英杰， 陈 健， 蒋浩琴

（复旦大学附属华山医院检验医学科，上海 200040）

目前，临床诊断感染性疾病主要的标志物为C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）以及外周血白细胞（white blood cell，WBC）计数，随着感染性疾病病因和发病过程的复杂和多样化，临床诊断和治疗上需要联合检测更多的感染性疾病标志物，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作为新型感染和预后指标，能结合上述几种标志物，为感染性疾病诊断和治疗提供更全面的实验室依据，提高诊断效能。由于PLR、NLR在我国尚无参考区间，且未被广泛认识和应用于临床，本研究采用自动血液分析仪对复旦大学附属华山医院正常体检者外周血进行血常规检测，以建立PLR和NLR参考区间，为临床联合应用实验室感染性标志物提供可靠的标准。

1 材料和方法

1.1 研究对象

收集2019年3—5月复旦大学附属华山医院正常体检者血常规标本2 000份（男、女各1 000份）。纳入标准：研究对象无明显感染症状和贫血表现，WBC计数3.5～9.5×109/L，CRP＜10mg/L，男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）130～175 g/L，女性Hb 115～150 g/L。排除标准：空腹血糖＞6.1 mmol/L或糖化血红蛋白异常者；三酰甘油＞3.0 mmol/L者；胆固醇＞8.0 mmol/L者；天门冬氨酸氨基转移酶＞75 U/L者；肌酐＞120 U/L者；尿素＞12 U/L者；尿液红细胞＞10个/高倍镜视野或尿液白细胞＞5个/高倍镜视野者。

1.2 标本收集

采集所有对象静脉血2 mL，用乙二胺四乙酸二钾抗凝，检测均在标本采集4 h内完成。

1.3 仪器与试剂

XN 9000自动血液分析仪和配套试剂、质控品（日本希森美康公司）。仪器在检验标本前已完成校准和性能验证，且当日质控在控。

1.4 统计学方法

采用Dixon法剔除离群值后，采用STATA软件进行统计分析。用Shapiro-Wilk W检验分析各组NLR和PLR数据正态分布情况，用Wilcoxon rank-sum检验进行NLR和PLR的性别组间差异比较，用第2.5百分位数（P2.5）～第97.5百分位数（P97.5）建立NLR和PLR的参考区间。以P＜0.05位差异有统计学意义。

2 结果

剔除离群值后，纳入正常体检者男、女各1 000名，男性年龄为（44.8±13.0）岁，女性年龄为（46.4±15.7）岁。PLR和NLR总体均呈偏态分布（P＜0.001），且男性和女性也均呈偏态分布（P＜0.001），参考区间取P2.5～P97.5。NLR男性、女性参考区间差异无统计学意义（P=0.17），均值为1.7，参考区间为0.9～3.1；PLR男性、女性参考区间差异有统计学意义（P＜0.001），均值分别为112.7（男）、123.2（女），参考区间分别为63.0～176.2（男）、69.5～182.6（女）。

3 讨论

经统计学分析，研究得出PLR和NLR在上海地区的参考区间，并分了2个指标在男性和女性之间的差异。2019年研究结果[1]表明，我国广东地区男性和女性N L R参考区间分别为0.43～2.75和0.37～2.87，PLR分别为36.63～149.13和43.36～172.68；2019年中东地区NLR、PLR分别为1.70±0.70和117.05±47.73[2]；提示在不同地区人群中，PLR和NLR可能存在一定差异。

NLR和PLR是2个有效的感染性指标，检测速度快。NLR在血液感染诊断中的最佳临界值为3.09、敏感性为75.3%、特异性为93.6%；NLR是革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌感染的有效诊断指标[3]。有研究结果显示，急性胰腺炎并发症中坏死性胰腺炎、急性肾功能衰竭、脓毒症和胆管炎患者PLR和NLR水平明显高于正常人[4]。临床上可通过NLR和PLR对某些炎症的提示作用对疾病进行评估，如狼疮肾炎患者NLR和PLR明显高于对照者，NLR和PLR是评估系统性红斑狼疮患者疾病活动性的2个有效炎症标志物[5]；慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）与全身和气道炎症反应有关，炎症反应增强会加重患者临床症状，降低肺功能，而NLR和PLR水平在AECOPD死亡患者中明显升高，可作为AECOPD住院患者死亡率的评估指标[6]。NLR和PLR已被提出用来预测各种癌症临床结果，如骨肉瘤晚期和远端转移与高NLR和PLR显著相关，且NLR比PLR更能预测总体生存率和无进展生存率[7]。NLR、PLR也可作为早期识别和诊断结直肠癌不同阶段的标志物，联合应用有更好的诊断效果[8]；术前NLR、PLR升高也可为预测宫颈癌分期提供有用信息[9]。NLR、PLR还在其他多种肿瘤中有重要提示和预后评估作用，如PLR和NLR已被确定为肝细胞癌的独立预后指标[10]；在接受手术切除的非转移性大肠癌患者中，术前高NLR是一个负面独立预后因素，且在接受非转移性结直肠癌切除术患者中，术前NLR是比PLR更好的预后血清生物标志物[11]。

PLR和NLR是基于血常规的2个计算指标，相较于临床上常用的生化和免疫感染指标，有高效、快速、价廉的优势。在预测某些疾病时，PLR和NLR比传统感染标志物更有价值，如CRP作为一种灵敏的感染标志物，在细菌感染时水平会迅速升高，但在病毒感染时并没有NLR、PLR灵敏。在肾细胞癌预测方面，多因素分析结果显示，NLR效能优于CRP[12]，而两者联合使用可弥补彼此的不足。PCT在细菌性感染时水平升高明显，而在病毒性感染时不升高或轻度升高，一般不超过1～2 ng/mL，NLR、PLR和PCT联合使用可弥补PCT在这方面的不足。在判断病态肥胖患者炎症反应和血栓形成状态方面，PLR和PCT联合使用更有说服力[13]。NLR和PLR联合也能对一些潜在疾病进行预测，有研究结果表明，PLR和NLR联合能预测幽门螺杆菌的存在和与之相关的胃肠道并发症[14]。此外，相较于ESR，PLR和NLR灵敏度更高，ESR作为一种传统指标，主要在一些急性炎症中加快，起动态监测作用，但有时灵敏度过低，如筛查假体周围关节感染时，ESR因灵敏度过低易导致假阴性[15]。PLR和NLR相较于IL-6检测更快速、成本更低。将NLR、PLR与以上几种感染标志物联合使用，可相互取长补短。动态联合监测NLR、PLT、CRP、PCT、IL-6和ESR等感染标志物，可更好地预测疾病发展，评估药物治疗效果。

NLR、PLR参考区间的建立有助于协助临床加强对感染性疾病的诊断和鉴别诊断，有助于后续联合其他感染性标志物对特定感染性疾病进行进一步研究。