新型冠状病毒肺炎与心血管疾病的双向作用研究进展

王瑞，王红勇，罗勇军

1陆军军医大学陆军卫勤训练基地军事医学地理学教研室，重庆 400038；2陆军特色医学中心心血管内科，重庆 400042

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的致病病原体——新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种不同于引起2003年的严重急性呼吸综合征(SARS)及2016年中东呼吸综合征(MERS)的全新冠状病毒。但测序发现，SARS-CoV-2与SARS病毒和MERS病毒在某些特性上较为相似[1-2]。现有的临床调查研究提示，心血管疾病可增高患COVID-19的概率[3]，而COVID-19反过来又会加重心血管疾病患者的病情，引发重症[4]，对于此类相关特性的预测及研究可为COVID-19的预防治疗工作提供指导。

1 SARS-CoV-2概述

SARS-CoV-2是引起COVID-19的病原体。根据核苷酸序列比对，SARS-CoV-2不同于SARS病毒，属于2B组冠状病毒[4-5]。此病毒是21世纪被确认的第三种致命性人畜共患冠状病毒，全基因组预测分析发现，SARS-CoV-2与SARS病毒有近80%的相同片段，与MERS病毒也有约50%的相似性[2]，且与蝙蝠体内的两种冠状病毒(ZC45、ZXC21)有高达89%的相同序列。在所有RNA病毒中，冠状病毒是拥有最庞大基因组的一个科，其对应的分子结构及相关蛋白也有一定的共性[6]。该科病毒所表达的蛋白主要包括非结构蛋白、结构蛋白及辅助蛋白，结构蛋白中的S蛋白是介导冠状病毒与宿主细胞膜受体结合以及膜融合的关键蛋白。SARS-CoV-2的S蛋白与之前SARS病毒的S蛋白有一定差异，这可能是SARSCoV-2病毒高传染力和低毒性的结构基础[7]。

2 心血管病患者高度易感COVID-19

SARS-CoV-2与SARS病毒存在一个很大的不同点就是易感人群的差异。SARS的易感人群多为青壮年，而COVID-19的患病人群多为中老年人，患者中位年龄约为59岁[3]，这也意味着患者中合并基础疾病的可能性会更大。近期一项对90例COVID-19患者的调查研究显示，50%的患者患有慢性疾病，其中80%为心脑血管疾病[3]；另一项对137例患者的研究也证实，COVID-19患者中高血压等心血管疾病患者占17%，比合并糖尿病的患者多出近一倍[8]。从宏观来看，COVID-19与重症心血管疾病的地理分布情况也存在对应关系，尤其是我国重症心血管疾病最多的省份或自治区，如湖北、湖南、河南等，COVID-19的患者最多，而青海和西藏的患者最少。根据现有的研究结果，心血管疾病患者COVID-19的易感性明显高于其他慢性病(如慢性阻塞性肺病、糖尿病等)可能与以下几个方面 有关。

2.1 ACE2为双向作用的关键位点 血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是一种能够分解转换血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、控制血压的有利因子[9-10]。该受体的mRNA广泛分布于几乎所有的器官组织中，而受体蛋白多分布于各器官的动静脉内皮及平滑肌中，因此，在心血管系统及肺泡上皮细胞的分布均很丰富，提示ACE2是心血管疾病与COVID-19相联系的结构依据[11]。目前，ACE2的全长结构已经被解析出来，是一个拥有开放和关闭两种状态的二聚体[12]。不同于常规的情况，不论二聚体处于何种状态，冠状病毒均有可识别的相应位点[12]，而后病毒与相应位点结合，RNA进入健康细胞进行复制、翻译，并在粗面内质网及高尔基体中修饰、组装，最终从细胞中释放。SARS病毒与SARS-CoV-2均以ACE2为受体，而SARS-CoV-2与受体的亲和力是SARS病毒的30倍[13]。这有可能是导致心血管疾病患者对于COVID-19尤其易感[3]，而对SARS易感性无明显增加的原因之一。

2.2 ACE2为病毒的攻击位点 如前所述，ACE2不论处于开放还是关闭状态，SARS-CoV-2均可识别并与其结合，且ACE2与SARS-CoV-2的亲和力极强。因此，ACE2数量的增多就相当于增加了位点，促进了病毒的入侵，而研究证实很多严重的心血管疾病患者ACE2数量增加。如：Wang等[14]发现，大鼠和人在发生心肌梗死后均会出现ACE2系统的激活，转化Ang Ⅱ的产物Ang(1-7)明显增加，从而抑制心肌重构，保护心脏功能。Min等[15]研究发现，在血糖正常的情况下，患者的原发性心肌病可激活ACE2的表达，而Ang(1-7)的明显增加来源于Ang Ⅰ 和Ang Ⅱ的转化，其中ACE2介导的Ang Ⅱ转化更为明显。Wang等[16]发现，心力衰竭患者ACE2的mRNA及蛋白表达均呈上升趋势，尤以心力衰竭早期较为明显。因此，在常见的心血管疾病中，ACE2的增高为常态，从而为病毒提供了靶点。但是，目前关于心血管疾病影响ACE2数量从而影响COVID-19易感性的具体机制尚不清楚。

2.3 血管内皮损伤为病毒感染的帮凶 心血管疾病早期通常伴有血管内皮功能障碍，而这些障碍会逐渐发展为高血压、炎症、血栓[17]。反之，较严重的心血管疾病通常有器质性病变，从而导致血流动力学障碍，而剪切力、血压、氧化应激等因素则可损伤血管内皮。越来越多的证据表明，内皮功能对于维持血管的稳态至关重要，而内皮功能障碍为一系列心血管疾病的特征，这些疾病又与血管收缩、血栓形成及炎症状态等病理状态相关，两者之间形成的恶性循环加重了血管内皮损伤，最终造成病毒的加速入侵[18-19]。此外，内皮损伤会造成凝血功能亢进，从而形成血栓，而过多的纤维蛋白可包裹病毒，造成类似于癌细胞的免疫逃逸，最终造成病毒感染概率增高[20]。

3 COVID-19加重心血管疾病患者的病情

既往对SARS病毒的研究发现，存在心血管疾病的患者发展为重症及多器官功能障碍综合征(MODS)的概率明显高于合并其他基础疾病者，而现有的COVID-19临床研究也得出了相同的结论[21]。 目前关于COVID-19与心血管疾病关系的临床研究逐渐增多，最新研究发现，COVID-19患者常出现血浆Ang Ⅱ升高、部分炎症因子增加、全身和心肌缺氧，以及凝血功能异常等，加重了患者的病情[22-37]。

3.1 病毒直接结合引起的高血压与心肌损伤 SAR S-CoV-2与ACE2结合引起的心血管系统损伤是目前机制研究中最热门的内容。Liu等[22]对COVID-19患者与健康人的血浆进行检测发现，COVID-19患者的Ang Ⅱ水平明显高于健康人，且与病毒载量及肺损伤呈线性相关。笔者推测与ACE2结合的SARS-CoV-2可能减弱了ACE2的残留活性，使ACE/ACE2平衡进入一种Ang Ⅱ活性增强的状态[23]。正常情况下，ACE2是与肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统密切相关的因子，且不同于常规使用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶受体抑制剂(ARB)类药物直接阻断Ang Ⅱ生成的作用，ACE2是通过介导Ang Ⅱ转化为Ang(1-7) 而降低血压、保护血管内皮[24]。早在SARS流行期间就有研究发现，SARS冠状病毒与ACE2的亲和力很强，二者结合后可导致ACE2表达量明显降低，Ang Ⅱ的总量增加，最终使高血压加重[6]，而SARS-CoV-2与ACE2的亲和力更强，其升高血压的效果可能会更明显。

除了对血压的影响，病毒与ACE2结合还可能引发病毒性心肌炎，直接损伤心肌，肌钙蛋白I (TnI)标志性上升，患者病死率明显增高[25]。在SARS暴发期间，有尸检和动物研究发现，在损伤的心肌中有明显的病毒及巨噬细胞浸润，ACE2的数量明显减少[4]。同样，最近零星的尸检结果也提示COVID-19患者的心肌被间质中单核炎性细胞浸润[26]。这表明冠状病毒(包括SARS及COVID-19)能与ACE2结合引起肺炎，也很有可能造成直接的原发心肌损伤，或者加重原有的心肌损伤程度。此外，有35%的患者出现了心肌炎性细胞浸润，而这些个体均发现存在心肌受损、心肌酶谱增高及ACE2下降，也正好印证了上述论断[4]。转基因小鼠研究发现，ACE2减少还会造成心肌缺血[27]，心脏左室壁变薄、收缩力减弱，严重影响心功能，最终造成慢性心血管疾病患者的不良结局[28]。

3.2 炎性因子引起的凝血功能亢进 COVID-19患者血浆中白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-8的水平较健康人明显升高，而这一点与SARS及MERS高度一致[29-31]。目前已有研究证实，以上4个因子可通过多种途径促进整个凝血过程[20]。最主要的途径为组织因子途径，这4个因子可促进组织因子生成，并降低组织因子抑制因子(TFPI)的活性，最终提高组织因子整体水平，促进凝血[29-30]；另一条途径是4种炎性因子作用于血栓调节蛋白(蛋白C)。蛋白C可促进血栓溶解，以IL-6为主的4个因子有抑制蛋白C的作用，从而促进凝血与血栓的堆积[29,31]；其中TNF-α、IL-1β还会抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的生成[32]，两种作用相互协同，导致凝血功能明显亢进。

3.3 缺氧引起的缺血性心肌损伤 COVID-19最常出现的症状就是发热，而发热可造成心肌代谢增强和耗氧量增加，心率加快，但是射血效率却下降，造成心肌处于缺血的状态[33]。以呼吸系统症状为主的COVID-19患者，其通气水平明显下降，并存在代谢性酸中毒的趋势[34]，更加重了心脏的缺血缺氧状态，形成恶性循环。另外，前期研究证实，重症COVID患者的血氧饱和度很可能会迅速从正常下降至20%以下，并可能诱发冠脉闭塞性心肌梗死[35]。以上伴随症状多与代谢相关，而心脏又是一个永不休息的高代谢器官，缺氧除对心肌造成直接损伤外，还可能通过脉管闭塞导致心肌缺血缺氧损伤，这也在一定程度上印证了心血管疾病的不良作用。

3.4 药物相互作用的影响 药物相互作用对心血管疾病的影响比较突出的是糖脂代谢异常。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[36]，现推荐使用洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)对SARS-CoV-2进行抗病毒治疗。这两种药物均为细胞色素酶P450的同工酶CYP3A4的抑制剂，可导致高脂血症及胰岛素抵抗，而糖脂代谢异常会增加动脉粥样硬化等心血管常见病的风险等级。高胆固醇血症患者常服用辛伐他汀及洛伐他汀等药物，这两种药物作为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，可被CYP3A4代谢，而CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦联用会导致药物相互作用，引起药物和糖脂代谢紊乱[37-38]。还有一些非特异性的用药禁忌，包括心力衰竭患者应慎用激素；α-干扰素与利巴韦林等药联用应注意监测是否出现心律失常等。

3.5 心理作用的影响 心理因素对于患者的影响不容小觑，尤其是存在心血管基础疾病的患者。即使是健康人群，在此次疫情中也会出现一定程度的紧张和焦虑情绪，而COVID-19重症患者的恐惧、应激及焦虑反应尤为明显，从而使体内儿茶酚胺释放增加，最后造成心律失常、血压升高等不良反应，如果患者存在急性冠脉综合征等发作性心血管疾病史，甚至会造成疾病发作，导致严重后果[39]。

4 结论与展望

COVID-19可与心血管疾病相互作用，形成恶性循环。对于心血管疾病患者来说，COVID-19易感性增加，感染病毒后又会加重原有的心血管疾病，使病死率激增。目前发现ACE2作为联系COVID-19与心血管疾病最重要的因子，对SARS与COVID-19的易感性存在明显差异，而除了此位点外，还有可能存在未知的机制甚至是全新的位点，影响心血管疾病患者的易感性以及疾病的预后。此外，关于日常服用ACEIs/ARBs的心血管疾病患者在感染COVID-19时是否继续使用此类药物也存在较大争议。在使用ACEIs/ARBs治疗的糖尿病及高血压患者中，ACE2的上调在某种程度上是血压调控等生理功能的恢复，但考虑到ACE2本身是SARS-CoV-2进入细胞的通道，ACEIs/ARBs的使用有促进病毒感染之嫌，具体的平衡点及机制仍有待研究[40]。

目前，关于COVID-19与心血管疾病双向作用的具体分子机制研究仍比较缺乏，尤其是关于心血管疾病患者易感性增加的机制。期待尽快出现相关研究，以为心血管疾病合并COVID-19的预防及治疗提供指导，协助控制疾病的发展，促进患者的 康复。