纳米技术提高难溶性药物口服给药生物利用度

曹 姗，夏 云，曲 虹，杨晓露

(上海市宝山区中西医结合医院药剂科，上海 201900)

近年来随着化学合成技术的进步，新开发的活性化学物质数量稳步增加，但大多数是不溶于水的。据统计，高通量筛选获得的药物中有40%难溶于水中，直接合成的药物中又有高达到60%难溶于水[1]。目前通过大多数口服剂型制备出的难溶性药物在服用后很难达到治疗疾病所要求的生物利用度，这大大限制了许多药物的应用。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是近年来药物研究的热点。其中纳米药物(nanodrug)是指在纳米尺度采用纳米技术从动植矿物资源中提取的某些有药用价值的物质或人工合成的药物和药物载体。以纳米粒(nanoparticale,NP)、纳米球(nanosphere，NS)或纳米囊(nanocapule，NC)用作药物加载系统，与药物以某种方式组合，可以是大于100 nm的粒径，但通常小于500 nm。同时也可直接将药物加工成纳米粒子[2]。与常规药物相比，它具有粒径小，比表面积大，表面活性高，吸附能力强，活性中心多等特点，因此具有很多优势。本文从药物口服生物利用度差原因及其影响机理、纳米技术对药物吸收机制的改善及目前纳米制剂的应用作初步综述。

1 药物口服给药生物利用度差原因及其影响机理

口服药物在胃肠道的吸收是影响药物体内外相关性的重要因素。一般认为，口服药物生物利用度差的原因有：①药物本身的物理和化学性质使其在胃肠道中溶解性差，或者不能通过胃肠黏膜扩散。②肝脏的“首过效应”。近年许多研究发现，外向转运载体蛋白(efflux transporter)P-糖蛋白(P-gp) 和肠壁细胞的代谢酶细胞色素P4503A(CYP3A)可能与许多药物的口服生物利用度低有关[3-4]。

P-gp是肿瘤多药耐药(MDR)的基因表达，是一种能量依赖性药物输送泵，通过ATP提供能量，它可以将细胞内药物排出细胞，降低药物在细胞内浓度，并减少药物对细胞的毒性并产生耐药。P-gp除了在肿瘤细胞内表达，也表达于正常组织。胃肠道P-gp通过主动外排底物降低其吸收，从而降低药物的生物利用度。相反，通过抑制胃肠道P-gp可增加药物的经肠吸收。如环孢菌素A(CsA)作为P-gp的抑制剂，与难溶性药物紫杉醇联合应用后的口服生物利用度比单用紫杉醇高8倍，且药物治疗浓度与静脉给药相当。它耐受性好，大大减少胃肠毒性和骨髓抑制，减少给药频率[3-4]。

CYP3A属于人体内参与药物代谢的主要CYP450酶家族，参与50 %以上药物的Ⅰ相代谢。CYP3A主要分布于肝脏和肠道，也在肾脏等其他器官表达。口服后，药物必须通过肠黏膜上皮细胞被吸收入全身循环中，在吸收过程中，药物可被肠黏膜的上皮细胞代谢，从而产生首过效应。所以如果口服药物是CYP3A的底物，在肝肠道就会被代谢，形成其生物利用的屏障。

经研究发现CYP3A和P-gp的底物之间和组织分布具有明显重叠性。这一由肠道P-gp介导的药物反向转运和肠道CYP3A介导的药物代谢限制了原型药物进入体循环的数量并降低了其口服生物利用度[5]。

2 纳米粒技术提高药物在胃肠道吸收的主要机制

2.1纳米粒径对难溶性药物口服给药吸收的影响：当药物粒径尺寸减小到纳米量级后，其分子特性发生很大改变，主要表现为表面效应和体积效应。对于粒子穿过胃肠道(或其他生理学)屏障的可能机理是：①旁通道--粒子由于它们特别小的粒径(<50 nm)而“捏合”在肠上皮细胞之间；②内吞作用的摄取-粒子内吞作用被肠上皮细胞吸收(粒径<500 nm)；③淋巴管吸收-粒子被集合淋巴结的M细胞吸收(粒径<5 μm)[6-8]。同时，用适宜的生物黏附性的材料像聚乙烯醇(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、VE TPGS包衣等可以大大加强它们对肠细胞的黏附性和吸收同时加强从多重耐药性的泵蛋白中逃出的能力[9-12]。

2.2纳米粒的表面修饰对难溶性药物口服给药吸收的影响

2.2.1配基修饰粒子来加强特性和吸收：为了与表面受体反应，通过吸附或配基的共价吸附来修饰粒子是一个靶向到细胞的有效方法，可使药物更好吸收和使负载有效传递[13]。如利用植物凝集素与小肠糖基化结构之间的生物识别可增加肽类、蛋白质及DNA等难吸收药物的吸收，提高生物利用度。粒子的表面吸附或配基的共价附着可以改变粒子的物理或生物的特性，像表面电荷、亲水性、聚集潜力和流动性以增加口服药物的生物利用度[14]。

2.2.2包衣材料修饰粒子：VE琥珀酸盐聚乙二醇1000(VE TPGS)是VE一个水溶性衍生物，是具有高乳化效率和细胞黏附性的乳化剂/增溶剂/吸收促进剂[10-12]。Fischer等报道通过非房室的药代动力学分析VE TPGS的共同作用增加了在健康的狗中环孢素A口服给药的生物利用度[13-15]。同时VE TPGS作为P-gp的逆转剂来调解多药耐药性和抑制P-gp调解药物转运[16-17]。

2.2.3生物可降解聚合物修饰：以生物可降解聚合物作为药物载体，以最佳的速率和剂量将药物转运到特定靶位，发挥控释靶向作用是近年来许多研究的主要目标。其中PEG得到FDA批准可用于人体内，是应用最为广泛的微粒表面修饰材料，通过共价结合、混合制备或者表面吸附修饰纳米粒，利用其亲水性质可以延长纳米粒在体内循环时间和减少巨噬细胞吞噬，还可减少粒子表面对蛋白质及酶的吸附，减少降解[18]。

3 纳米技术提高生物利用度的应用

3.1纳米混悬剂：纳米混悬剂(nanosuspensions)是指加入适宜表面活性剂的纳米级药物的稳定胶状分散体系。其口服给药的剂型特点是粒度小，药物含量高。能够增加药物吸收速度和吸收率，提高生物利用度，增加黏膜黏附性，延长胃肠道滞留时间，减少吸收的个体差异性。并且对于纳米级药物的表面修饰 (如PEG化)后得到的粒子也属于纳米混悬剂的范畴[19]。罗宁等报道的将非诺贝特制成纳米混悬剂胶囊再分散液给药后与市售微粉化非诺贝特胶囊相比较药物的吸收明显加快，即使在动物空腹情况下给药，药物仍能相对较快速地吸收且生物利用度也明显提高[20]。

纳米混悬剂已越来越多地用于难溶性药物的开发，许多药物研究和开发机构对纳米混悬液表现出浓厚的兴趣，并已研究和开发。

3.2固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒(solidlipid nanoparticles，SLN)是粒径在10～1 000 nm之间的固体胶粒。它们是一种基于天然或合成的固体脂质(如卵磷脂和单硬脂酸甘油酯)，由药物包封或嵌入脂质核心制成的固体胶状给药系统。它是继乳剂、脂质体、微粒和纳米粒之后用于药物控释的新型胶束载体传递系统。除了具有传统胶体给药系统如乳剂、脂质体及聚合物纳米粒的良好的生理相容性、生物降解性、高物理稳定性、可控药物释放以及良好的缓释和靶向性以外同时又避免有机溶剂易残留的缺点，可采用高压乳匀法进行工业化生产且口服给药的生物利用度高，并有脑靶向作用[21]。

3.3纳米脂质体：纳米脂质体 (Nanoliposomes)是粒径小于100 nm的脂质体结构，主要是单室脂质体[22]。其磷脂双分子层结构同生物膜性质类似，使其具有生物相容性、靶向性、长效性、无毒、生物利用度高、保护所载药物不引起免疫反应优点[23-24]。同时也存在包封率低、脂质体膜易破裂、药物渗漏、体内不稳定、重复性差和释药快等缺陷。其制备方法主要有乙醇注入法、超声分散法、逆相蒸发法、高压乳匀法等。

3.4聚合物胶束：聚合物胶束是近年来迅速发展起来的一种新型纳米载药体系。它是一个疏水核心和亲水性壳在水溶液中的两亲性嵌段共聚物自组装形成的核壳结构。胶束的疏水核能包封抗肿瘤等疏水性药物，亲水性外壳能增加药物的溶解度和稳定性，并且能避免网状内皮系统的吞噬，减少细胞的吸附。可控的纳米级粒径能避免纳米药物的快速清除和免疫系统的吞噬作用，延长药物的血液循环时间，有利于药物在肿瘤组织中的被动积累[25]。此外，聚合物胶束还具有肿瘤细胞靶向性、改变药物细胞摄取的途径、亚细胞定位、克服肿瘤多药耐药性等优点[26-27]。

此外，成熟药物本身已经纳米化，并在功效方面有所改进。例如黄芪总皂苷组分具有促进血管生成的作用。有研究表明采用超微粉碎技术对黄芪进行纳米级粉碎，可以提高黄芪主要活性成分的提取率，缩短提取时间[28]。目前国内已有报道：纳米雄黄、纳米石决明等均已申请了专利。这些飞速发展的纳米技术将可能使中药的现代化迈上一个台阶。但是要制造出真正意义上的纳米中药尚有许多亟待解决的问题。

4 展望

通过改进传统的技术，联合应用新技术和新材料以及各种新剂型在口服给药途径中的应用，难溶性药物口服给药吸收差，生物利用度低等限制正在被逐渐的克服。但是，新剂型如磷脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在一些问题(如药物的泄露和稳定性)。随着国内外学者的不断深入研究新材料新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物通过口服给药将会有更好的前景。