近距离放射治疗球囊治疗下肢动脉硬化闭塞症研究进展

项以力， 虞希祥， 朱邦选， 谢林钦

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）通过经皮腔内血管成形术（PTA）治疗或联合植入支架治疗后出现血管再狭窄甚至闭塞，一直是临床难题。近年出现一些新型球囊，不同于传统普通球囊仅靠简单物理作用治疗下肢ASO，它们将传统PTA与先进的物理、显微手术、药理功能相结合，形成系列创新的PTA系统，目前在下肢ASO临床治疗上已颇有成效，例如切割球囊在治疗下肢静脉移植物狭窄和膝下动脉顽固性狭窄、药物涂层球囊在治疗股腘动脉狭窄等方面均有较好表现［1-3］。同样，近距离放射治疗球囊（brachytherapy balloons，BTB）在提高下肢ASO介入治疗后近期和远期通畅率方面的表现，也非常值得临床期待。

1 BTB原理机制

血管内近距离放射治疗 （intravascular brachytherapy，IVBT）的目的，是使放射线直接作用于血管狭窄部位，抑制血管内膜增生，从而阻止血管或移植物发生再狭窄[4-5]。BTB是在普通球囊行PTA的同时，联合应用γ或β射线进行IVBT的一种新型球囊。IVBT主要通过血管内插入一球囊导管（球囊内含有放射源玻璃粉、胶体、液体等）或一电线（尖端具有放射性）传递γ或β射线，这些放射源会在目标血管段置放一段时间，以对血管壁进行照射，抑制血管内膜增生［6］。但兼顾疗效、安全性的最佳置放时间和辐射剂量，还有待研究。

2 IVBT射线特点

IVBT射线有多种类型，但各自在外周血管腔内应用时均有局限性。β放射源能产生高能量粒子，这种粒子在极短距离内便迅速失去活性，产生有限穿透。因此，整个目标动脉壁要想接受均等辐射剂量，辐射源必须位于血管腔中间位置［4，6］。 而且 DeCunha等［7］研究显示，β射线辐射剂量很容易被斑块、支架、导丝等物质阻挡并呈不同程度降低，即使β放射源位于血管腔中间也会因血管内各种物质存在导致血管内膜所受辐射剂量存在较大差异。为了解决这方面问题，新近研制出一射线递送系统，其导丝输送通道位于中间，放射源呈环形包绕在导丝通道外侧，解决了因导丝遮挡引起的辐射剂量衰减问题［8］。但如果相应地应用γ放射源，其产生的射线能完全穿透动脉壁，一直越过动脉外膜，那么与β射线相比就不需要如此精确地计算放射源置放位置，然而操作者需要采取复杂和昂贵的防辐射措施防止γ射线伤害［4，6］。 测量 γ 射线剂量时放射源与测量点距离多在1 cm甚至更远，但放射源与血管内膜距离往往在1 cm内，因为距离小了会存在低能二次辐射的散射和自吸收，这引起的剂量扰动使理论计算变得困难［6］，因此准确测量血管内膜所受γ射线剂量是一难题。此外，有临床试验研究表明γ射线具有促进受损血管重塑的功效［9］，这一功效可能在维持血管通畅性上起到一定的正面作用。

3 临床应用

3.1 治疗计划

众所周知，辐射损伤引起的血管改变呈剂量依赖性。例如治疗恶性肿瘤的高剂量辐射可能导致动脉弹性下降、动脉瘤形成、10～20年后出现动脉硬化加速情况［10-12］。 Thalhammer等［13］报道一项股腘动脉粥样硬化病变治疗研究，发现接受过IVBT的病变动脉直径与未接受过IVBT的病变动脉相比会显著增加。除了过高剂量辐射会给血管带来损伤外，低剂量辐射也可刺激血管内膜增生（尤其是在支架边缘的内膜增生），这引起一种特征性管腔变窄现象 ， 称 为 边 缘 效 应［4］。 因 此 ， 合 适 的 治 疗 计 划（treatment planning，TP）是确保 IVBT 成功和安全的重要因素。TP目标是将最佳辐射剂量递送至病变目标区域，同时将周围正常组织所接受的辐射程度维持在可接受水平［7］。如何选择合适的辐射剂量有待进一步研究，这也是临床疗效受限的主要不利因素之一。目前尚未见明确的临床试验研究对比相同剂量β和γ射线对血管的影响，临床试验设计中对射线关注更多集中在剂量上而非种类上。

3.2 临床研究结果

相关心血管领域研究发现，IVBT在冠状动脉狭窄、药物洗脱支架内再狭窄治疗方面有着积极作用［14-16］，为外周血管ASO介入治疗提高近期和远期通畅率提供了新思路。

Krueger等［17］报道一项IVBT降低病变血管PTA治疗后再狭窄的前瞻性小样本临床随机对照试验研究，30例接受PTA股腘动脉狭窄患者随机分为试验组（n=15，接受 14 Gy γ 射线照射）和对照组（n=15，未照射γ射线），结果显示试验组、对照组狭窄程度平均变化在 6 个月时分别为（-10.6±22.3）%、（39.6±24.6）%（P＜0.001），12 个月时分别为（-2.0±34.2）%、（40.6±32.6）%（P=0.002），24 个月时分别为（7.4±43.2）%、（37.7±34.5）%（P=0.043），试验组 6 个月（P=0.006）、12个月（P=0.042）时靶病变再狭窄率与对照组相比显著降低；表明采用γ射线行IVBT可有效降低下肢ASO患者PTA后近中期病变血管再狭窄发生。Zehnder等［18］对比分析100例股动脉ASO患者PTA后再狭窄治疗，随机分为试验组（n=51例，PTA联合12 Gy γ 射线照射）、对照组（n=49，单纯 PTA），术后1年患者再狭窄率分别为 23%、42%（P=0.028），表明ASO患者病变血管PTA后发生再狭窄，接受再次治疗时应用γ射线行IVBT联合PTA，同样可降低病变血管近中期内再狭窄发生。Pokrajac等［19］在一项多中心随机对照试验研究中将134例股腘动脉初次狭窄患者随机分为试验组（n=67，PTA联合18 Gy γ 射线照射）、对照组（n=67 例，单纯 PTA），术后12个月再狭窄率分别为41.7%、67.1%（P＜0.05），表明γ射线行IVBT联合PTA可降低病变血管近中期再狭窄发生。以上研究显示，BTB治疗下肢ASO患者在近中期内可有效降低PTA术后病变血管再狭窄发生率。但是Mitchell等［20］通过一项meta分析结果认为，BTB治疗下肢ASO患者PTA术后病变血管再狭窄远期疗效并不理想。

关于下肢ASO患者支架内再狭窄治疗一直是临床难题之一。Therasse等［21］在一项临床随机对照试验研究中通过应用14 Gy射线外照射预防股浅动脉支架植入术后再狭窄，结果不成功。Yeo等［22］报道单中心激光、斑块旋切联合PTA治疗股动脉支架内再狭窄研究，结果未能取得令人满意的效果。Werner等［23］报道一项临床队列研究，90例股腘动脉段支架植入术后再狭窄/闭塞患者均接受PTA联合IVBT（13 Gyβ射线照射）治疗，术后6、12个月初级通畅率分别为95.2%、79.8%，临床症状改善率分别为67.0%、62.2%；随访期间出现2例急性血栓闭塞，均在停用氯吡格雷后；认为对支架植入术后支架内再狭窄/闭塞患者行球囊扩张联合IVBT治疗安全有效。但该研究不足之处是缺乏随机对照、患者选择和治疗上存在偏倚。HO等［5］在一项回顾性队列研究中收集35例（42枚）支架内再狭窄患者，均接受PTA联合IVBT（20 Gyγ射线照射）治疗，1年时初级通畅率、辅助初级通畅率、再次通畅率分别为75.2%、89.1%、89.1%，2年时分别为63.7%、80.6%、85.6%，发生早期血栓闭塞2例，晚期血栓闭塞5例，死亡1例（继发于急性冠状动脉综合征）；结论认为支架内再狭窄患者接受PTA后再辅助IVBT是有效的。不难看出，应用BTB治疗下肢ASO患者支架内再狭窄可取得不错的临床效果，但尚缺乏与其他治疗方式对比的随机对照试验研究进一步验证该术式的优越性。

BTB在下肢ASO患者PTA后病变血管再狭窄、支架内再狭窄临床应用中取得了不错疗效，但对其综合评价结果还有待商榷。Andras等［4］2014年报道一meta分析，汇集8项临床试验研究1 090例患者，将PTA联合IVBT治疗股腘动脉病变 （试验组）与传统PTA治疗（对照组）进行比较，随访时间6个月至5年不等，结果显示试验组24个月累积通畅率优于对照组（OR=2.36，95%CI=1.3～4.10，n=222，P=0.002）；试验组再狭窄率在6个月时（OR=0.27，95%CI=0.11～0.66，n=562， P=0.004）、12 个月时（OR=0.44， 95%CI=0.28～0.68 n=375，P=0.000 2）、24 个月时（OR=0.41，95%CI=0.21～0.78，n=164，P=0.007）均优于对照组；试验组靶病变血管重建率（TLR）在 6 个月时（OR=0.51，95%CI=0.27～0.97，P=0.04）明显优于对照组，12个月、24个月时两组差异无统计学意义；但对照组闭塞数在超过3个月时（OR=11.46，95%CI=1.44～90.96，n=363，P=0.02）低于试验组，低于1个月时或在12个月时两组间差异无统计学意义；试验组踝-肱指数（ABI）在12个月时（MD=0.08，95%CI=0.02～0.14，n=100，P=0.02）优于对照组，但24 h、6个月时两组间差异均无统计学意义；两组间健康相关生活质量（HRQOL）评分、并发症数、截肢数、心血管疾病死亡数、无痛行走距离、最大行走距离差异均无统计学意义。从该meta分析结果中不难看出，BTB治疗股腘动脉ASO较传统PTA在累积通畅率、再狭窄率、TLR、ABI等方面有较好表现，但两者间仍有一些对比参数差异无统计学意义，BTB甚至在闭塞数方面表现不佳。由于BTB辅助PTA治疗股腘动脉病变临床疗效仍有限，该meta分析尚无法得出，BTB对股腘动脉病变治疗要显著优于传统PTA。

4 结语

由于部分临床相关研究结果的评估和报道存在不一致性，BTB辅助治疗下肢ASO后在近期、中期和远期通畅率方面是否有更好表现的证据变得有限。之所以存在研究结果不一致，这与不同手术操作者应用BTB时对放射时间控制、病变部位单位时间内接受辐射剂量不同有关，同时与BTB本身存在的客观问题（如辐射剂量衰竭迅速、辐射剂量不易精准测量、边缘效应等）也有很大关系。辐射诱导、抑制细胞增殖作用强度不仅取决于施加剂量，还取决于血管壁特征，如内膜斑块、夹层数量。对BTB疗效和安全性综合评估，还需要对更多临床研究结果数据，如HRQOL、保肢率、远期随访结果、其他技术（药物涂层球囊、冰冻球囊、切割球囊）等进行对照分析，制定出合理的BTB应用规范。拥有统一的规范和标准、充分的随机对照试验、健康经济学和成本效益等方面数据，有助于明确评估BTB是否值得在临床上广泛应用。目前BTB还存在一些不足和改进空间，根据现有最佳证据，虽不建议常规应用于下肢ASO治疗，但仍相信其临床应用前景非常值得期待。