非酒精性脂肪性肝病并发2 型糖尿病诊断和治疗的研究进展

王雨涵, 高 影

（吉林大学第一医院内分泌代谢科，吉林 长春 130021）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） 的发病与胰岛素抵抗（insulin resistance， IR） 和遗传易感性有密切关联， 包括NAFLD、 非酒精性脂肪性肝炎（non - alcoholic steatohepatitis，NASH） 以及相关的肝纤维化和肝硬化。 NAFLD 与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）、 肥 胖 症 和 代 谢 综 合 征（metabolic syndrome，MetS） 关系密切，被认为是MetS 在肝脏的表现。 在世界多个地区， NAFLD已经成为慢性肝病最常见的原因，在全球NAFLD患病率为25.2%， 已经成为新兴的公共卫生问题［1］。

近年来维生素E 已经可用于NASH 的治疗，但尚不推荐用于NASH 并发DM 和NASH 相关性肝纤维化的治疗，虽然保肝药物在改善肝纤维化方面证据不足，但由于其保护肝细胞和抗氧化作用，保肝药物可用于NAFLD 的辅助治疗。目前国内指南［2］建议：可以应用降脂和降糖药物治疗NAFLD并发DM 和高脂血症的患者，但关于降脂和降糖药物能否改善NAFLD 患者的肝脏组织学表现和肝酶指标尚未明确。 胰高糖素样肽1 （glucagon-like peptide 1，GLP-1） 受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （sodium dependent glucose transporters 2，SGLT-2） 抑制剂等新型降糖药物和他汀类降脂药物对NAFLD 患者的肝脏脂肪含量和肝纤维化程度有一定的改善作用。肠道菌群失调与T2DM 和肥胖症等代谢性疾病发病有密切关联，采用益生菌制剂干预肠道菌群可能成为治疗NAFLD 和T2DM 的新方法。现总结近年来关于NAFLD 和T2DM 治疗的基础和临床方面的研究进展，为患病率逐年升高的NAFLD 并发T2DM 患者的治疗提供新的思路。

1 NAFLD 和T2DM 的流行病学进展

T2DM 是NAFLD 的 危 险 因 素，NASH 进 展 为肝纤维化和肝硬化多发生在肥胖人群，尤其是在并发T2DM 的患者中。NAFLD 的发生加速了DM 相关大血管和微血管并发症的进展。在二者发生发展过程中，IR、脂代谢紊乱、胆汁酸代谢异常和肠道菌群失调可能起重要作用。 在世界多个地区，T2DM 患 者 中NAFLD 的 患 病 率 约 为55.5%［1］。NAFLD 患者由DM 前期进展为DM 的概率为非NAFLD 患 者 的2～3 倍［3］。YOUNOSSI 等［4］研究显示：在美国有超过180 万DM 并发NAFLD 患者，这些患者发生心血管疾病、失代偿期肝硬化和肝细胞癌的风险升高。在NAFLD 患者中约有25% 为NASH， 每年NASH 相关性肝硬化导致的肝细胞癌占NASH 相关性肝硬化的1%～2%， 且NASH可不经过肝硬化阶段直接转变为肝细胞癌［5］。因此医师应注重对DM 患者进行NAFLD 筛查，并明确其是否进展为NASH 和肝纤维化，以便及早采取干预措施，防止肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生及进展。

2 NAFLD 的诊断和评估

目前对于NAFLD 的主要检测手段包括影像学检查、血清标志物、肝组织活检和无创诊断模型。欧洲肝脏病学、糖尿病和肥胖研究协会建议使用超声作为脂肪肝初步筛查手段［6］，超声检查具有容易被患者接受和价格较低的优点，对于病变程度较轻的脂肪性肝炎敏感性较低，可用于中重度脂肪肝的诊断。 氢质子磁共振波谱分析（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS） 是 一 种 定 量 检测肝脏脂肪含量的无创检查，对轻度肝脂肪变的诊断敏感性较高，但价格较高，难以普及，目前多用于临床研究。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA） 建议DM 前期和DM 患者出现丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT） 水平升高或者超声诊断为脂肪肝时，应对这些患者是否存在NASH 和肝纤维化进行评估［7］。肝脏瞬时弹性成像和对肝脏纤维化血清标志物的检测可用于初步评估DM 患者是否并发肝纤维化［6］，但肝组织病理活检仍是诊断肝纤维化的 “金标准”，作为一种有创性检查，由于风险性和患者依从性问题，其临床应用受限［8］。肝脏瞬时弹性成像技术是一种近年来用于无创检测肝纤维化的仪器，肝纤维化和脂肪变的严重程度可通过测定受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP） 及肝脏硬度测量（liver stiffness measurement， LSM） 较好地确定， CAP 是采用超声衰减原理定义的参数，主要用于定量检测肝脏脂肪变的程度，LSM 有助于区分无或轻度肝纤维化（F0 和F1） 与进展期肝纤维化（F3 和F4）［5］，但肝脏瞬时弹性成像技术不能检测肝脏炎症病变程度。

细胞角蛋白18 片段（cytokeratin-18， CK-18）是诊断NASH 的血清标志物。肝纤维化的无创诊断模型主要包括FIB-4、 谷氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST） 与 血 小 板（platelet， PLT） 比 值 指 数 （AST/PLT ratio index，APRI）、肝脏瞬时弹性成像技术和NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score， NFS） 等，但这些模型对肝纤维化的诊断效率低于基于肝脏瞬时弹性成像技术的LSM［9］。大多数简易无创性肝纤维化评分模型的指标易从临床中获取、容易计算并应用于常规临床实践中。但对于间隔纤维化和早期肝硬化诊断，即使联合应用这些无创诊断方法，其诊断的准确度也较低，因此建议采用肝脏活组织检查证实［5］。BRIL 等［8］在NAFLD 并发T2DM 的患者中进行横断面研究显示： 与NASHtest、HAIR、 OWLiver 和BARD 比较， ALT 和CK-18水平对NASH 的诊断价值更高，与肝脏瞬时弹性成像技术和肝纤维化评分比较， AST、 APRI 和PRO-C3 水平对肝纤维化的诊断价值更高，但是这些诊断指标在NAFLD 并发T2DM 患者中诊断NASH 及肝纤维化时的敏感性欠佳，提示这些患者与非T2DM 的NAFLD 患者诊断指标的正常值参考范围可能有差别，仍需进一步研究针对NAFLD 并发T2DM 的患者具有高敏感性的NASH 及肝纤维化诊断指标。

在加强NAFLD 患者肝脏疾病方面评估的同时，应进行代谢紊乱情况评估，常规评估患者的体质 量、 腰 围、 体 质 量 指 数（body mass index，BMI）、血糖、血压和血脂等指标。腰围比BMI 更易反映内脏性肥胖，“ 瘦人”（亚洲人群BMI＜23 kg·m－2， 欧 美 人 群BMI＜25 kg·m－2） 中 的NAFLD 患者可能其血糖和血脂处于正常范围内，也应筛查是否存在IR， 通过胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 评估胰岛素的敏感性［5］， 还要对可能引起NAFLD 的遗传性病因如PNPLA3 基因多态性、溶酶体酸脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency ，LAL-D） 和内分泌疾病（多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退、生长激素缺乏） 进行筛查。“瘦人” 中NAFLD 发生主要与腹型肥胖造成的脂肪堆积有关联。NAFLD 与T2DM 互为因果，NAFLD 患者可能从T2DM 早期筛查中获益，原因在于糖代谢异常的发生率远高于既往预测［10］，可通过检测空腹血糖和糖化血红蛋白水平，行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）进行T2DM 和T2DM 前期的筛查。 影响NAFLD患者预后的主要因素是心血管事件，因此应注意心血管相关危险因素方面的评估［9］，如心电图和颈动脉内中膜厚度等测定。针对无症状成人与无冠状动脉粥样硬化性心脏病者可采用Framingham 量表评估心血管风险。

3 NAFLD 和T2DM 的 治 疗

3.1减重和代谢手术适度减轻体质量可改善DM 患者的IR，有助于血糖控制。通过改变不良生活方式可达到体质量减轻7%～10%， 对治疗NASH 有效，能减轻肝脏炎症和肝脏脂肪比例，并可阻止肝纤维化的发生及进展。对于NAFLD 患者应进行个体化的饮食指导和体育锻炼指导，并建议患者坚持长期饮食和运动治疗。加强中强度有氧运动和阻抗运动，避免久坐的生活方式。果糖摄入（含糖饮料和蛋糕等加工食品） 能增加肝脏甘油三酯的合成和沉积，引起IR，长期高果糖饮食可导致NAFLD 的发生。过高的能量摄入可使患者体质量增加，脂肪合成增多，从而加速肝细胞脂肪变性。NAFLD 患者应在饮食上限制能量摄入、调整膳食结构，减少含糖饮料的摄入、适当增加全谷物在碳水化合物中的比例，限制总脂肪的摄入（总脂肪＜总能量摄入的35%）、减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、增加多不饱和脂肪酸的摄入（如富含ω-3 脂肪酸的鱼类），适当补充维生素、矿物质和膳食纤维［2］。

代谢手术（又称减重手术） 主要包括胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass， RYGB） 和腹腔镜胃袖状切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG） 等。代谢手术可改善DM 患者高血糖状态，其可能机制为体质量降低减轻了IR 状态、胃肠道激素水平（如GLP-1） 的变化和肠道菌群的改变。ADA 认 为BMI＞40.0 kg·m－2（亚 裔 美 国 人＞37.5 kg·m－2） 或者BMI 在35.0～39.9 kg·m－2（亚裔美国人32.5～37.4 kg·m－2） 的T2DM 患者通过改善生活方式和药物治疗等非外科治疗措施对高血糖及DM 相关并发症无明显效果时，应进行代谢手术，术后随访高血糖和血脂异常得到明显改善［11］。对于NASH 患者，代谢手术能够改善其肝脏组织学表现，但AASLD 指南认为：应用代谢手术治疗NASH 为时尚早， 仍需要多学科的进一步临床研究。

3.2降糖药物目前尚无批准应用于NAFLD 临床治疗的药物，多种降糖药物可在一定程度上改善NAFLD。二甲双胍对NASH 并无治疗作用，不能改变肝脏脂肪变或纤维化。但二甲双胍可以改善IR、降低血糖以及辅助减重。因此二甲双胍可以用于治疗并发NAFLD 的T2DM 患者，但不可用于单纯NAFLD 患者的治疗［9］。噻唑烷二酮类药物作用于PPAR-γ 核受体，增加肝脏对胰岛素的敏感性。在第一代噻唑烷二酮类药物中吡格列酮治疗NASH的效果已经在临床上被证实，但出于心血管安全性和导致膀胱癌风险， 其应用在我国受限。 一项PIVENS 试验比较了吡格列酮（30 mg·d－1） 与维生素E （800 IU·d－1） 治疗非DM 的NASH 患者疗效 的 研 究 结 果［12］显 示： 吡 格 列 酮 治 疗96 周 后，NASH 患者ALT 和AST 水平降低、脂肪变性和小叶炎症得到明显改善。MSDC-0602K 是一种新一代的口服噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）药物， 与线粒体丙酮酸载体 （mitochondrial pyruvate carrier，MPC） 相互作用并抑制其活性，目前尚未应用于临床治疗。一项2b 期临床试验［13］中纳入了392 例经肝活检证实的NASH 以及F1-F3期肝纤维化患者，试验结果显示：与安慰剂组比较， MSDC-0602K （250 mg） 组患者的NAFLD活跃度评分（NAFLD activity score， NAS） 明显降低（降低≥2 分），阻止了肝纤维化的进展。与基 线 比 较，MSDC-0602K （125 mg） 和MSDC-0602K （250 mg） 剂量组中达到ALT 水平正常的患者百分率分别为20.8% 和33.3%。 低血糖和PPAR-γ 受体激动剂相关的不良反应如水肿及骨折的发生率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示MSDC-0602K 可安全用于NAFLD 并发T2DM 患者的治疗，能改善糖代谢，并可持续改善患者的肝酶指标， 该研究结果支持进一步对MSDC-0602K 安全性和有效性进行临床研究。

目前尚无明确的临床证据证明DPP-4 受体抑制剂对改善NASH 有效［14］。在一项回顾性研究（纳入30 例NAFLD 并发T2DM 患者） 中，除降低血糖作用以外，西格列汀对肝脏酶学方面也有改善作用。JOY 等［15］研究显示：西格列汀治疗24 周后对经肝脏活检证实的NASH 患者肝脏纤维化评分、NAS 和肝脏酶学方面无明显改善，CUI 等［16］进行的一项前瞻性随机对照研究结果显示：使用西格列汀后NAFLD 患者并发DM 前期或DM 患者ALT 和AST 水平无明显变化、 肝脏脂肪比例（经MRIPDFF 测量） 和肝脏弹性（经MRS 测量） 无明显改善。

GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽和SGLT-2 抑制剂在多个随机对照试验中被证实对改善NASH 有效，但其改善作用可能与体质量减轻有关联。SGLT-2抑制剂是一类新型口服降糖药物， 不仅能降低T2DM 患者血糖水平、减重、降压、改善心血管和肾脏结局，还可能改善NAFLD 患者肝脏组织学指标，抑制肝纤维化的发生发展［17］。动物研究［18-19］显示： 给予NASH 模型小鼠SGLT-2 抑制剂后其肝脏炎症和氧化应激反应减轻，肝纤维化情况改善。 KAHL 等［20］研 究 显 示： 在84 例T2DM 患 者（T2DM 病程＜7 年，其中有66 例并发NASH） 中，与使用安慰剂比较，使用恩格列净（24 周） 能明显降低肝脏脂肪含量和体质量，升高血清高相对分子质量脂联素（adiponectin，ADPN） 水平，但对脂肪、骨骼肌组织和肝脏的胰岛素敏感性无明显改善作用。一项关于达格列净的随机对照研究得到的结论与KAHL 等［20］的研究结论相似，对T2DM 并发肥胖的患者使用达格列净治疗可明显降低肝脏脂肪含量、内脏脂肪体积，但对脂肪、骨骼肌组织和肝脏的胰岛素敏感性无明显改善作用［21］。研究［22］表明：与使用安慰剂比较，使用达格列净未能明显降低肝脏脂肪含量， 但能明显降低血清ALT、AST、γ - 谷 氨 酰 转 肽 酶（gamma glutamyltranspeptidase，γ-GT） 和CK-18 水平。一项双盲随对照研究［23］表明：卡格列净能明显改善T2DM 患者肝脏胰岛素敏感性，但肝脏脂肪含量无明显降低（P=0.09）。LEITER 等［24］研究显示：卡格列净对T2DM 患者肝脏酶学指标有改善作用， 且与体质量减轻有关联。

GLP-1 受体激动剂可通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用，还能通过延缓胃排空、抑制食欲以降低体质量。多项动物学研究［25-26］ 证 实： 利 拉 鲁 肽 可 能 通 过 激 活PPARα -FGF21-AMPK 通路减少DM 大鼠肝脏内脂质含量。ARMSTRONG 等［27］研 究 显 示：对NASH 患 者 应用利拉鲁肽（1.8 mg·d－1） 12 周后，NASH 患者的血 清 瘦 素 和 人 脂 联 素 （human adiponectin，ADPN） 水平明显降低，肝脏和脂肪组织胰岛素敏感性提高，肝内脂肪再生受到抑制。英国的一项多中心随机双盲对照研究（LEAN 研究）［28］表明：利拉 鲁 肽（1.8 mg·d－1） 治 疗48 周 可 以 明 显 改 善NASH 患者的肝脂肪变和气球样变，并且可能阻止肝 纤 维 化 进 展。PETIT 等［29］研 究 纳 入68 例 血 糖控制欠佳的T2DM 患者（糖化血红蛋白＞7%），纳入组患者中有57 例患者（84%） 并发NAFLD，使用利拉鲁肽（1.2 mg·d－1） 治疗6 个月后患者体质量减轻，肝脏脂肪含量、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积、AST、ALT 以及血浆甘油三酯水平降低，而高密度脂蛋白和血浆ADPN 水平明显升高，其中肝脏脂肪含量与体质量降低有密切关联。

3.3维生素E 由于维生素E 有良好的抗氧化作用，能够减轻肝细胞的氧化应激反应，因此被用于NASH 的治疗，其长期使用的临床安全性仍不明确，维生素E 可增加出血性卒中和前列腺癌的发生风险，尚不推荐用于NASH 并发DM 和NASH 相关性肝纤维化的治疗［9］。 在经肝活检确诊的NASH 且非DM 患者中， 维生素E （800 IU·d－1）能 够 改 善 其 肝 脏 组 织 学 表 现［30］。BRIL 等［31］研 究显示：单独使用维生素E （400 IU·d－1） 对NASH并发T2DM 患者肝脏组织学表现改善效果不明显，而维生素E （400 IU·d－1） 联合吡格列酮治疗后患者NAS、 肝 纤 维 化 评 分（liver fibrosis score，SAF）、 肝脏脂肪含量、 血脂、 ADPN、 AST 和ALT 水平较安慰剂组明显改善。由于800 IU·d－1维生素E 的使用量超过我国药典规定，我国一项采用450 IU·d－1（300 mg·d－1） 维生素E 治疗非DM 的NASH 患 者 的 随 机 对 照 研 究［32］显 示：维 生 素E 组进行联合生活方式干预治疗NASH 患者的临床疗效明显优于进行单纯生活干预的NASH 患者，与安慰剂组比较，维生素E 组患者血清ALT、AST和γ-GT 水 平、 CK18-M30 及CK18 M65 指 数 明 显降低，CAP 及肝脏硬度明显改善，其中CK18-M30及CK18 M65 指数降低提示维生素E 治疗NASH 可能与其抗炎作用有关联。高血糖状态诱导活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS） 的过度生成导致氧化应激是DM 并发症的重要致病因素，减轻氧化应激能延缓DM 并发症的发生发展。维生素E 作为一种脂溶性抗氧化剂，可改善T2DM 患者体内氧化应激水平，保护组织细胞中DNA 免受氧化应激导致的损伤。维生素E 能通过增加内皮祖细胞（endothelial progenitor cells， EPCs） 的数量并改善其增殖能力，从而改善血管内皮功能，对T2DM 患者大血管并发症产生积极作用。DM 自主神经病变与维生素E 缺乏相关，维生素E 对T2DM 患者心血管自主神经病变有改善作用。目前关于维生素E 对T2DM患者高血糖状态影响的临床研究结论并不一致，一项Meta 分 析［33］显示：补充维生 素E 对T2DM 患者空腹血糖和糖化血红蛋白水平无明显改善作用。

3.4维生素D 维生素D 可促进钙和磷吸收，调节细胞生长、分化和调节免疫功能，被用于治疗佝偻病、骨软化症及骨质疏松症等疾病。近年来，维生素D 在治疗自身免疫性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、神经精神疾病和肿瘤方面显示出重要作用。 低水平血清维生素D 可能增加患DM 和NAFLD 的 风 险。 研 究［34］表 明： 在DM 小 鼠 中，维生素D 在核内与维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR） 结合能阻止VDR 和BRD9 蛋白的结合，从而促进抗炎基因转录，减轻炎症反应，改善胰岛β 细胞功能、降低血糖。BRD9 抑制剂也能起到类似的作用，这为治疗T2DM 提供了新的靶点。一项前瞻性随机对照研究［35］表明：补充维生素D3 （5 000 IU·d－1） 6 个月可以明显改善DM 高风险人群或已确诊T2DM 患者的外周胰岛素敏感性（使用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术） 和胰岛β 细胞功能，但治疗组患者其他指标（空腹血糖水平、OGTT 2 h 血糖水平、糖化血红蛋白水平、BMI 和腰围等） 与对照组比较差异无统计学意义。GULSETH 等［36］的 研 究 显 示：T2DM 患 者 补 充 大剂量的维生素D3 （400 000 IU） 未改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌，该研究结果并不支持采用维生素D3 作为补充治疗来改善T2DM 患者的血糖水平。一项16 周的维生素D3 （首剂量为100 000 IU，此后维持剂量为4 000 IU·d－1） 治疗非DM 的超质量或肥胖患者的前瞻性随机对照研究［37］得出了与GLUSETH 等［37］相 似 的 结 论。这 些 研 究 评 估 外 周胰岛素敏感性均采用了高胰岛素正葡萄糖钳夹技术、 纳入患者的血清维生素D3 均处于低水平（25- 羟基维生素D3＜50 nmol·L－1），但结果不同，这可能与患者有无DM 及DM 病程长短、维生素D治疗剂量和持续时间不同有关联。补充维生素D 能否降低T2DM 的发病风险及延缓DM 进展尚需更多研究证实。动物研究［38］显示：维生素D 可抑制肝脏促纤维化因子如血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因 子β （transforming growth factor-β， TGF-β） 的表达，具有抗纤维化的作用，但无法逆转已发生的肝硬化。维生素D 缺乏可增加NAFLD 患者进展为NASH 的风险， 目前大多数关于维生素D 治疗NAFLD 的临床研究未能证实维生素D 能够减少肝脏脂肪水平和改善肝酶指标。

3.5他汀类降脂药物NAFLD 患者中常伴有脂代谢紊乱，表现为肝脏FFA 沉积引起的肝脏损伤和血脂水平异常。他汀类降脂药物常用于预防心血管事件发生，对改善NAFLD 患者预后具有重要意义，研究［39］显示：NAFLD 患者使用阿托伐他汀能减少心血管事件发生。他汀类药物还具有提高胰岛素敏感性和减轻炎症的作用。尽管他汀类药物的不良反应之一为ALT 和AST 水平升高，但他汀类药物可安全应用于血脂异常的NAFLD 患者，且目前尚无证据显示他汀类药物的使用对NASH 并发T2DM 患 者 可 造 成 严 重 的 肝 损 伤［40］。动 物 研 究［41］表明：阿托伐他汀应用于NAFLD 小鼠模型后，能通过增加PPAR 表达减少肝脏脂肪沉积。一项临床研 究［42］显 示： 应 用 他 汀 类 药 物 对 于 未 携 带PNPLA3 I148M 风险变异体的NASH 高风险人群具有保护效应， 可预防肝脏脂肪变性、 NASH、F2～F4 期肝纤维化的发生。 NASCIMBENI 等［43］进行的多中心横断面研究得出相似的结论：他汀类药物可改善T2DM 并发NAFLD （经肝活检证实）患者的肝脏炎症、 NASH 和F3～F4 期肝纤维化。目前仍然需要大规模的前瞻性随机对照研究进一步证实他汀类药物在治疗NASH 及相关性肝纤维化方面的作用。

3.6黄连素黄连素（又称小檗碱） 在临床中可作为非处方药用于治疗细菌性胃肠炎和痢疾等疾病，近年来黄连素因其降血脂、降血糖和改善DM并发症的作用受到关注。 黄连素可通过抑制NLRP3 的活化、减少IL-6 和TNF-α 促炎因子释放以减轻炎症反应，从而改善IR。黄连素能促进小鼠白色脂肪棕色化，增强棕色脂肪的活性，从而增加 机 体 的 能 量 消 耗， 降 低 体 质 量［44］。 在 小 鼠NAFLD 模型中，黄连素可明显抑制肝脏的雌激素受体（estrogen receptor，ER） 应激，从而发挥抗炎作用，延缓单纯性脂肪肝向NASH 的进展，还能明显抑制肝脏组织中核因子κB （nuclear factor κB， NF-κB） 和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK）等信号通路的活化， 减轻肝脏组织炎症反应［45］。黄连素改善肝脏炎症还可能与调节肠道菌群、保护肠黏膜机械屏障有关。一项多中心前瞻性随机对照研究［46］显示：与采用单独生活方式干预比较，黄连素具有改善NAFLD 的作用， 采用黄连素（0.5 g·d－1） 联合生活方式干预治疗NAFLD 患者16 周可明显降低肝脏脂肪含量、HOMA-IR、血脂水平，在降低体质量和改善血脂方面，黄连素比吡格列酮（15 mg·d－1） 效果更好。在动物研究中黄连素显示出对代谢性疾病、心血管疾病等改善作用，但目前黄连素治疗NAFLD 的临床研究较少，其有效性需要大规模多中心随机对照的临床研究进一步证实，鉴于黄连素的横纹肌溶解、乳酸酸中毒和便秘等不良反应， 需要对其应用于T2DM 和NAFLD 等代谢性疾病进行安全性评估。

3.7干预肠道菌群肠道菌群在调节人体正常生理代谢中发挥重要作用，肠道菌群结构改变或失调可能导致机体出现代谢紊乱。肠道菌群失调可能是肥胖、 T2DM 和NAFLD 者共同的危险因素，T2DM 患者、NAFLD 患者与正常人群的肠道微生物种群相比较存在差异。研究［47］表明：NAFLD患者肠道菌群的多样性明显降低，在NAFLD 患者中，变形菌门、梭杆菌门、肠杆菌科、链球菌科和毛螺菌科水平明显升高。 与无或轻度肝纤维化（F0，F1） 患者相比较，进展期肝纤维化患者变形菌门中的大肠埃希菌、普通类杆菌和厚壁菌门水平升高。在NAFLD 相关性肝硬化患者中，肠杆菌科和链球菌属种类更加丰富。肠道菌群可能通过肠-肝轴导致NAFLD 的发生发展，动物研究［47］显示：将高脂饮食诱导的NASH 小鼠粪便肠道菌群移植至无菌小鼠中，无菌小鼠的肝脏脂肪合成的基因表达增加，肝脏脂肪水平升高。

调节肠道菌群的具体方法有饮食干预、益生菌、益生元、合生元和菌群移植等，目前最常用的干预肠道菌群治疗方法为益生菌。益生菌是一类调节宿主肠道微生态平衡的微生物（如双歧杆菌和乳酸杆菌等）。外源性补充益生菌制剂有助于平衡肠道菌群，可影响某些菌群的代谢。动物研究［48］显示：鼠李糖乳杆菌可通过与宿主肠道竞争脂肪酸，抑制小鼠肠道中的脂肪酸代谢及吸收，减轻肝脏脂肪堆积。一项双盲随机对照研究［49］证明：多菌种益生菌混合物可降低NAFLD 患者的体质量和肝脏脂肪含量，调节肠道菌群丰度及组成。目前关于益生菌制剂与NAFLD 患者肝纤维化的临床研究较少，一项为期24 周的关于益生菌制剂对NAFLD 患者肝脏纤维化（使用Fibroscan 测量） 治疗效果的前瞻性随机对照研究正在进行。 动物研究［50］表明：摄入益生菌制剂可改善DM 大鼠的IR 和高血糖状态DM 小鼠的低度炎症状态，增加GLP-1 水平。 一 项 荟 萃 分 析［51］综 合105 篇 随 机 对 照 试 验（近7 000 例患者） 显示：益生菌制剂可降低T2DM患者空腹血糖和糖化血红蛋白水平，减轻IR，改善NAFLD 患者的肝酶指标。 由于种族、 年龄、BMI 的差异和NAFLD 所处阶段的不同，应用益生菌制剂治疗NAFLD 种类和剂量可能不同，表明使用益生菌制剂预防和治疗NAFLD 需要个体化的方案。目前益生菌制剂治疗代谢性疾病的功效尚存在争议，肠道菌群可能成为治疗NAFLD 和T2DM 的新靶点。

4 结 语

随着肥胖症患病率逐年升高，NAFLD 患病率呈逐年升高趋势。NAFLD 与T2DM 有密切关联，二者相互影响并相互促进。NAFLD 并发T2DM 患者发生心血管疾病、肝硬化和肝细胞癌的风险明显升高。在T2DM 患者中筛查NAFLD 患者并及时干预， 对于改善T2DM 患者的预后具有重要意义。目前尚无药物被批准应用于NAFLD 的治疗，通过限制能量摄入、调整膳食结构、加强体育锻炼达到体质量减轻是治疗T2DM 并发NAFLD 的有效手段。近年来肠道菌群与机体代谢紊乱的关系成为研究的热点问题，通过益生菌制剂调节肠道菌群可能成为治疗NAFLD 和T2DM 的新方向。 以GLP-1受体激动剂和SGLT-2 抑制剂为代表的新型降糖药在T2DM 并发NAFLD 治疗方面也显示出广阔前景，其安全性和有效性仍需要大量临床研究证实。