“重建中气”中药复方对进展期胃癌患者生存预后影响的队列研究

董家欢，殷东风，高 宏，周跃华

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院肿瘤科，辽宁 沈阳 110032)

胃癌是中国常见的恶性肿瘤之一，根据全国肿瘤登记中心发布的2015年中国癌症统计结果显示，中国胃癌发病人数为67.9万，因病而死亡人数为49.8万，位居肿瘤死亡率的第2位[1-2]，胃癌早期及时治疗以期延长患者生存期及提高生存质量是当下研究的重点。临床实践表明，中医药治疗胃癌疗效确切[3]。本研究通过对进展期胃癌术后及辅助化学治疗后患者多项因素与生存预后的相关性分析，探讨中药干预对其生存期的影响。

1 临床资料

1.1 纳入标准 进展期胃癌根治术后并完成术后辅助化学治疗患者，化学治疗方案以氟尿嘧啶和(或)铂类为主。

1.2 排除标准 未行根治术的胃癌和早期胃癌术后患者；病理诊断为胃神经内分泌肿瘤、胃间叶性肿瘤、胃恶性淋巴瘤等胃部其他恶性肿瘤患者；二重或多重癌患者；不具有完整随访资料的患者。

1.3 研究对象 回顾性收集2017年1月至2019年1月31日于辽宁中医药大学附属医院肿瘤科就诊并经术后病理确诊为胃上皮来源的恶性肿瘤患者，包括门诊或住院患者。共统计患者103例，纳入62例，排除41例。根据是否以中药汤剂干预分为中药暴露(口服中药汤剂大于3个月)、无中药暴露2个队列，其中中药暴露组42例、无中药暴露组20例。中药暴露组男29例，女13例；平均年龄(63.95±8.91)岁；卡氏功能状态(Karnofsky performance ststus，KPS)评分为(68.81±9.93)分。无中药暴露组男11例，女9例；平均年龄(60.90±10.51)岁；KPS评分为(61.00±13.34)分。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=1.168，P=0.280；年龄：t=-1.190，P=0.239)；两组基线KPS评分比较，差异有统计学意义(t=-2.329，P=0.027)。

2 方法

2.1 治疗方法 中药暴露组以“香砂六君子汤”为主方，根据患者症状辨证加减用药。

2.2 观察指标 统计患者性别、年龄、身高、首次就诊体质量及经治期间随访体质量变化值(末次住院体质量与首次入院体质量之差)、体质量指数(body mass index，BMI)、KPS评分、治疗方案。根据疾病确诊日期开始到末次随访日期为止，统计其总生存期(overall survival，OS)和根据疾病进展或复发计算其无进展生存期(disease-free survival，DFS)。

2.3 随访方式 对所有患者进行定期随访，随访方式包括电话随访及门诊复查。随访截至2019年4月30日或出现终点事件(死亡)，失访患者观察日期为最后一次接触时间，随访时间最长为12个月，最短时间为3个月。

2.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计等处理。计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验；OS的单因素生存分析采用Kaplan-Meier分析法，显著性检验采用Log-rank法；OS的多因素回归分析采用COX回归模型。显著性水准为α=0.05。

3 结果

3.1 两组复发或转移情况比较 至随访截止时，出现局部复发或转移患者，中药暴露组为9例，无中药暴露组为13例。中药组复发或转移率显著低于无中药暴露组(χ2=11.235，P=0.001)。

3.2 两组患者治疗前和随访截止时体质量、BMI比较 与治疗前比较，随访截止时无中药暴露组患者体质量和BMI均显著降低(P<0.05)，中药暴露组体质量和BMI均显著升高(P<0.05)。两组体质量和BMI差值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前和随访截止时体质量和BMI比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与无中药暴露组比较，#P<0.05

3.3 两组患者OS和DFS比较 中药暴露组与无中药暴露组患者OS和DFS比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者OS及DFS比较

3.4 Kaplan-Meier单因素生存分析结果 至随访截止时，中药暴露组死亡13例，无中药暴露组死亡14例。以OS为生存时间变量，分别以性别(1=男，2=女)、基础BMI(≥18.5 kg/m2赋值为1，<18.5 kg/m2赋值为2)、基线KPS评分、中药暴露(0=无，1=有)、复发或转移(0=无，1=有)为自变量，进行Kaplan-Meier单因素生存分析(状态变量赋值方法：0=截尾，1=死亡)，结果显示基线BMI、基线KPS评分、中药暴露、复发或转移是影响OS的预后因素(P<0.05)。见表3。

表3 62例进展期胃癌根治术后及辅助化学治疗后OS影响因素的Kaplan-Meier分析结果

3.5 多因素回归分析结果 进一步以上述单因素生存分析中有统计学意义的因素作为自变量，以OS为应变量，采用Enter法进行COX回归分析，将中药暴露(以无中药暴露对照)、基线KPS评分、基线BMI(以BMI<18.5 kg/m2对照)、复发或转移(以无复发和转移作对照)纳入回归模型。结果提示KPS评分是影响OS的独立影响因素(P<0.05)。见表4。

4 讨论

胃癌是一种严重威胁生命健康的恶性肿瘤，胃癌根治方案以手术为主，术后采用氟尿嘧啶和(或)铂类方案进行辅助化学治疗，治疗术后及化学治疗后出现的药物不良反应、预防肿瘤复发、转移以及提高生活质量、延长生存期是目前研究的热点，中医药逐渐在其中发挥重要作用。根据胃癌出现的症状，可将其归属于中医学“积聚”“噎膈”“胃痛”“胃反”等范畴，众多医家均认为胃癌的发生与正气虚弱、邪毒较盛相关，其中脾胃虚弱被认为是发病的主要病机之一。于慧等[4]通过分析256例原发性胃癌的中医证候特点发现，胃癌术后患者脾胃气虚表现更为显著，表明胃癌的治疗当以顾护脾胃之气为先。朱晓虹等[5]对193例ⅢC期胃癌术后患者的研究表明，中药组的中位DFS为36.67个月，而无中药组的中位DFS为21.47个月，提示基于健脾的辨证治疗方案是影响ⅢC期胃癌根治术后患者DFS的独立预后因素。沈克平等[6]通过临床观察发现，中重度脾虚组患者生存时间较轻度脾虚组短，同时采用Beagle犬模拟临床胃癌术后分组治疗实验对结果进行验证，发现以健脾为主的中药组生存率高于不予治疗性药物干预的对照组。郑坚等[7]研究发现，145例进展期胃癌患者应用健脾中药后生存率较高，转移或复发率较低，其同时进行的动物实验结果也提示，健脾中药可抑制实验性转移模型动物的肝、腹膜种植转移。胃癌瘤鼠的脾虚现象是客观存在的，益气健脾抗癌中药可以改善胃癌裸鼠体质量和肝、肾质量，且对肝肾中蛋白激酶C活性具有调节作用[8]。

表4 62例进展期胃癌根治术后及辅助化学治疗后OS影响因素的COX回归分析结果

本研究提示，中药暴露与否是影响进展期胃癌根治术及辅助化学治疗后患者生存期的因素。中药暴露的主要作用在于重建脾胃中气，体质量增加是其结果之一。胃癌为消耗性疾病，大部分患者因进行性体质量下降而就诊；胃癌根治患者均有不同程度胃切除及胃肠吻合，正常胃肠运动及消化功能受损；而且术后辅助化学治疗也可影响脾胃运化功能，则脾胃功能更虚弱，上述因素共同使中焦升降失常，中气严重受损，导致体质量不增或下降。临床上可通过观察脾胃之气是否恢复判断进展期胃癌的生存预后。

首先，胃癌术后患者基线体质量、KPS评分被认为是影响预后的因素，本研究发现基线体质量较低者OS较短。基线体质量较低，营养状态差，故而KPS评分相对较低。有研究表明，体质量过轻或BMI较低是影响胃癌术后预后的独立影响因素[9-10]，亦有学者认为，术后高BMI为保护性因素[11]，生存情况较好的原因是患者具有良好的营养储备以满足术后恢复及术后辅助化学治疗和放射治疗。

其次，体质量改变是影响胃癌患者远期生存的主要因素，孙征[12]通过调查胃癌根治术后患者体质量变化发现，术后体质量持续减低超过2个月是影响术后DFS的主要因素，其复发风险明显提高。吴英举[13]应用香砂六君子汤加减随访观察32例中晚期胃癌患者，发现中药干预不仅可改善术后和(或)化学治疗后的临床症状，也可延长OS及DFS，减少复发率。尹璐等[14]对比分析香砂六君子汤加减、5-氟尿嘧啶为主的化学治疗对晚期胃癌的疗效，观察两组体质量改变，发现中药组有效率明显高于对照组，说明体质量增加是中医“重建中气”法的疗效之一。

本研究为临床队列研究，选择进展期胃癌根治手术及辅助化学治疗患者，以有无中药汤药干预将患者分为中药暴露组与无中药暴露组。结果发现，在进展期胃癌手术及化学治疗后能够口服或积极口服中药汤剂的人群属于中医药疗法的优势人群，基础状态较好，通过“重建中气”复方治疗后，患者体质量增加或保持稳定，生存率提高。而无中药暴露组患者由于各种原因，如出现上消化道出血、幽门梗阻、肠梗阻等并发症，KPS评分较低，基础状态较差，没有服用汤药或服用汤药少于3个月，可能不属于中医治疗的优势人群，结果是体质量下降明显，生存率较低。本研究受随访时间限制，两组队列OS及DFS虽未见明显差异，但中药暴露组生存期趋势优于无中药暴露组，后期研究将持续跟进患者生存状态，延长随访时间，进一步完善本研究。

至于如何将本研究的结果转化至可能不属于中医治疗优势人群的患者，是笔者下一步的临床随机对照研究课题，如能在这部分患者中证明“重建中气”中药可能使进展期胃癌根治及辅助化学治疗患者体质量增加和生存期延长，将是中医药对胃癌治疗的一大贡献。