甲基苯丙胺对学习记忆损伤的研究进展

段家名，李灿，曾晴，周梅英，周梅

（江汉大学武汉生物医学研究院，湖北武汉430056）

0 引言

在全球化快速发展的时代，物质生活水平的提高反而引起人类精神生活匮乏，使得人们长期暴露于各种负面因素下，巨大压力下越来越多人转向通过吸食成瘾类药物，严重威胁了社会的安全性和可持续发展［1-3］。甲基苯丙胺（METH）由于制备原理简单，可以大量人工合成，所以获取率高，吸食率在世界范围内居高不下［4］。

METH滥用会产生药物毒性和依赖行为，产生幻觉和刺激，青少年吸食者居多［5-6］。药物成瘾行为不是一蹴而就的，在长时间暴露于METH时，短期内大脑中枢奖赏系统会使吸食者产生一种渴望行为［7］；患者METH成瘾后，会出现脑神经功能障碍，学习记忆能力受损，吸食者控制能力下降，导致戒断治疗很难成功［8］。

1 METH成瘾及其危害性

1.1 METH成瘾

METH通过直接影响吸食者大脑进而产生喜悦和兴奋行为。它是一种苯丙胺类物质的主要衍生物，少量使用可作为兴奋剂，长期使用会产生成瘾行为。METH通过输入中枢神经系统紊乱相关神经传导分子从而刺激脑细胞，继而患者出现兴奋、焦虑、睡眠和食欲下降等状况，迫使患者无法抑制性地吸食METH，最后产生METH成瘾［9］。

1.2 METH成瘾的危害性

METH滥用损伤机体的各项生理系统，其中最明显的是机体神经系统的变化。然而急性激活交感神经系统可导致患者出现高血压、心动过速、呼吸频率增加、外周体温过高、瞳孔扩张、腹泻和血管收缩等症状［10］。

METH滥用还会引起其他并发症，成瘾者出现疼痛感、妄想症、幻觉、头痛、震颤和胃肠道刺激。METH摄入后患者体内出现血清素能神经毒性，容易产生抽搐、弥散性血管内凝血（DIC）和横纹肌溶解症。严重的患者会出现肾和肝衰竭，更为严重的是会对神经系统产生毒性，使患者产生狂躁、沮丧、焦虑、妄想和学习记忆损伤等精神性疾病［11］。

2 METH滥用损伤机体学习记忆功能

2.1 METH滥用损伤动物学习记忆功能

动物模型的研究对于表征METH与学习记忆之间关系至关重要，这是研究METH与学习记忆的实验基础。动物模型的研究有助于了解METH引起学习记忆损伤的神经生物学变化。虽然有关于反映METH诱导的动物模型的论文很少能解释出学习记忆变化过程，但是METH与学习记忆损伤的大鼠和小鼠动物模型的研究表明METH损伤了实验动物的学习记忆功能。连续给予实验动物定量METH，统计与学习记忆相关行为学（常见的Morris水迷宫、新事物认知、Y迷宫、八臂迷宫）数据发现，METH组出现了学习记忆损伤［12-14］。

2.2 METH滥用损伤人脑学习记忆功能

已有文献［15］报告了METH滥用与学习记忆功能障碍相关。METH成瘾者的学习记忆力减退是导致戒断治疗不佳的重要因素［16］。也有研究［17］表明长期暴露于METH导致的学习记忆损伤增加了戒断者的复吸率。与这个假设一致，患有严重精神疾病的人（如抑郁和精神分裂症病人）由于存在学习和记忆缺陷，该类病人METH成瘾率很高［18］。Orikabe等［19］、Aoki等［20］和Tobias等［21］对METH成瘾者的脑部进行MRI检查，结果显示患者海马灰质萎缩、白质增生，这更加证实了METH与学习记忆损伤之间的关系。Lanyon等［22］研究METH成瘾者学习记忆损伤的程度发现：与海洛因组相比，METH损伤脑神经程度更高，而且METH的药学损伤效应高于6个月。

以上研究表明METH滥用与学习记忆损伤密切相关。

2.3 METH与学习记忆相关的分子机制

METH与单胺类神经递质邻苯二酚（O-dihydroxybenzene）分子结构相似，因此METH能够阻断单胺类神经递质（包括DA、5-HT和NE）的传导［23］。METH本身的脂溶性特点使其在机体脑部的分子机制复杂化，查阅文献发现：①METH的摄取能够影响中枢脑区多巴胺的含量，损伤与记忆相关的海马神经元［24］；②METH进入血脑屏障后，刺激相关神经细胞分泌兴奋性谷氨酸，损伤脑部神经细胞，产生学习记忆损伤［25］；③METH能够激活相关神经细胞凋亡通路（包括死亡受体活化和线粒体损伤），引起凋亡级联反应，神经细胞提前凋亡，机体出现学习记忆损伤［26-27］。

3 METH滥用致学习记忆损伤的治疗现状

传统的METH戒断药物是大多数抗精神病性药物，如典型的氯丙嗪、氟哌啶醇，非典型的氯氮平，镇静安眠类药物地西泮、氟硝西泮等，这些药物只能单纯地控制住成瘾者的部分精神病症，并不能让患者从“思想”上达到戒毒的目的，因此会出现不断的复吸行为；同时这些药物会产生强烈的副作用，会导致成瘾者产生抑郁症，对患者造成二次伤害。

因此首先治疗METH诱导的学习记忆损伤迫在眉睫。而目前成瘾类药物导致的学习记忆损伤的药物主要有以下几类。

3.1 胆碱能药物

胆碱酯酶抑制剂是目前应用于改善学习记忆能力较为成功的药物。经过美国FDA批准的胆碱酯酶抑制剂为多萘哌齐、利斯的明和加兰他敏。Whitchead等［28］给予老年痴呆患者10 mg/kg的多奈哌齐，结果发现患者的学习记忆能力得到了提高，老年痴呆状况得到了改善；Karaman等［29］研究发现老年痴呆患者在接受利斯的明治疗（6～12 mg/d）后，患者的老年痴呆状况明显改善，学习记忆能力提高，且该药物无不良反应；Liu等［30］给予大鼠加兰他敏，发现大鼠的海洛因觅药行为显著下降；Sofuoglu等［31］给予可卡因患者加兰他敏8 mg/d，持续8 d，发现可卡因患者学习能力得到了提高，且吸食可卡因的量也下降了。

这些研究表明了将胆碱酯酶抑制剂类药物应用于治疗METH诱导的学习记忆损伤的可能性。

3.2 单胺类转运体抑制剂

由于METH本身是一种儿茶酚胺类似物，影响单胺类神经递质的传递，因此有研究将单胺类转运体抑制剂应用于治疗学习记忆损伤。Marquand等［32］研究发现单胺类转运体抑制剂中阿托西汀和莫达非尼可以改善学习记忆。Minzenberg等［33］发现给予甲基苯丙胺成瘾者莫达非尼400 mg/d，持续3 d，成瘾者的学习记忆能力得到了改善；Cubillo等［34］在阿托西汀的临床前研究发现，给予阿托西汀能够改善大鼠和猴子的学习能力；但对于将阿托西汀应用于METH成瘾患者的研究尚未进行。

3.3 谷氨酸能药物

谷氨酸是大脑中重要的兴奋性神经递质，在学习和记忆中起着重要作用。METH成瘾破坏了谷氨酸的释放和获取，对神经细胞产生毒性，从而导致学习记忆能力下降［35-36］。D⁃环丝氨酸是NMDA型谷氨酸受体甘氨酸位点的部分性拮抗剂，将D⁃环丝氨酸给予可卡因动物成瘾模型中，结果发现给药组的可卡因成瘾性降低且复吸率也降低了［37］，这表明该药物有治疗药物成瘾导致的学习记忆损伤的潜力；美金刚为一种NMDA型非竞争性拮抗剂，药理学作用为直接增强认知功能，目前主要应用于治疗阿尔兹海默症，而美金刚对于药物成瘾者的学习记忆能力改善作用尚不确定。

总体来说，目前很多药物用于改善METH诱导的学习记忆损伤理论上是可行的，但是很多药物缺少具体的临床前实验和临床实验数据。因此将以上的药物应用于改善METH诱导的学习记忆损伤有待继续研究。

4 展望

依据现有理论和研究发现，目前METH戒断后的复吸率居高不下是因为未能考虑到METH对吸食者本身造成的神经性损伤。长期滥用METH会诱导产生严重的精神类疾病，而学习记忆损伤就是其中一种。成瘾者的学习记忆能力与戒毒工作的成功密切相关，因此METH诱导的学习记忆损伤应当引起人们的重视。近年来，METH与学习记忆损伤之前的形成过程与神经递质相关性的研究已取得了不错的进展，但是METH与各种神经递质之间均存在着或多或少的联系，因此目前关于METH与学习记忆之间的研究分子机制还比较模糊，未来的研究可以更深入地探讨多巴胺系统、谷氨酸系统与METH诱导的学习记忆损伤之间的关系以及两个系统之间是否存在交互作用，而METH与神经元损伤［38］之间的机制也需要进行探究。